Le cancer du côlon reste un problème de santé mondial majeur, classant le troisième parmi les cancers les plus diagnostiqués et les principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Un facteur critique qui rend le traitement du cancer du côlon difficile est la présence de cellules souches cancéreuses. Bien que généralement présents dans les petites populations, ces cellules puissantes stimulent la croissance tumorale, résistent aux traitements standard et contribuent souvent à la rechute. Ils y parviennent par leur «tige», un ensemble de propriétés qui permettent à ces cellules de se désintérer et de se différencier en d'autres types de cellules. Ainsi, comprendre comment la tige pourrait être contrôlée au niveau moléculaire est essentielle pour développer des thérapies efficaces pour le cancer du côlon.
Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont identifié plusieurs molécules clés impliquées à la fois dans le développement du côlon et la progression du cancer du côlon. Parmi eux se trouvent CDX1 et CDX2, deux facteurs de transcription homéobox qui aident à établir et à maintenir l'identité des cellules épithéliales intestinales. Un autre exemple est la protéine β-caténine, un moteur bien établi du cancer du côlon dont la dérégulation peut entraîner une croissance cellulaire incontrôlée. Alors que des études antérieures ont montré que CDX1 et CDX2 inhibent la croissance tumorale, les mécanismes exacts par lesquels ils contrecarrent la β-caténine et suppriment la tige de la tige largement inconnue.
Maintenant, une étude récente dirigée par le professeur Koji Aoki du Département de pharmacologie, Faculté de médecine de l'Université de Fukui, Japon, ainsi que le Dr Akari Nitta et le Dr Ayumi Igarashi de la même université, fournit de nouvelles informations. Partage de la motivation derrière leur étude, déclare le professeur Aoki, « Nous voulons comprendre les mécanismes transcriptionnels sous-jacents à la progression du cancer du côlon, ainsi que ceux régulant la différenciation et la tige dans le cancer du côlon. »
Leur article, publié dans le volume 16 de la revue Mort et maladie cellulaire Le 21 mai 2025, révèle comment CDX1 et CDX2 interfèrent avec la β-caténine et affectent les voies d'expression des gènes qui soutiennent la tige dans les cellules cancéreuses du côlon.
Les chercheurs ont utilisé des modèles de souris génétiquement modifiés, des lignées cellulaires de cancer du côlon humain et des cultures organoïdes pour analyser comment la suppression ou la surexpression du CDX1 / 2 a affecté le comportement tumoral. Ils ont constaté que la perte complète de CDX1, ou la perte combinée de CDX1 et CDX2, a augmenté l'agressivité des tumeurs chez la souris. Ces tumeurs ont montré une expression plus élevée de Lgr5 et CD44-Two gènes fortement associés à la tige cancéreux et étaient plus invasifs. Lorsque CDX1 ou CDX2 a été réintroduit artificiellement dans les cellules cancéreuses, l'expression de ces gènes liés à la tige a fortement diminué, suggérant un rôle suppressif de CDX1 / 2.
Pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents, l'équipe s'est plongée dans les détails les plus fins de la façon dont CDX1 / 2 influence l'expression des gènes. Ils ont observé que les CDX1 / 2 se lient à une région spécifique en aval du point de départ du Lgr5 Gene, une région également ciblée par la β-caténine. Surprisingly, even though CDX1/2 promoted an open chromatin structure usually associated with active gene expression, they still significantly reduced the presence of key transcriptional components, namely RNA polymerase II (Pol II), DRB sensitivity-inducing factor (DSIF), and RNA polymerase II-associated factor 1 (PAF1), around Lgr5Site de départ. Ces protéines sont essentielles pour la transcription de l'ADN et sa régulation.
Grâce à d'autres expérimentations et analyses, les chercheurs ont constaté que CDX1 / 2 interfère directement avec la capacité de la β-caténine à assembler la forme active des complexes Pol II, qui incluent DSIF et PAF1. Cette suppression s'est produite car CDX1 / 2 a empêché l'interaction directe entre la β-caténine et ces facteurs de transcription en raison de leurs homéodomaines fonctionnels. Par conséquent, CDX1 / 2 coupe efficacement la chaîne d'approvisionnement nécessaire pour Lgr5 Expression et promotion de la tige cancer.
Selon le professeur Aoki, l'identification des rôles de DSIF et PAF1 dans le contexte du cancer du côlon a été l'une des principales conclusions de l'étude. « Nos résultats suggèrent que les complexes DSIF et PAF1 agissent comme des plates-formes transcriptionnelles qui s'intègrent et entonnaient à la fois des signaux suppressifs et oncogènes dans l'expression des gènes qui contrôlent la tige du cancer du côlon», Explique-t-il. Cela positionne les complexes DSIF et PAF1 comme des acteurs centraux de la physiopathologie du cancer du côlon, les marquant comme des cibles thérapeutiques potentielles des futurs médicaments.
Le ciblage des gènes et des protéines qui régulent la tige peut devenir une pierre angulaire de nouvelles thérapies contre le cancer, bien que davantage d'études seront nécessaires pour comprendre et tirer parti de ces processus cellulaires complexes. « Une étude plus approfondie des mécanismes transcriptionnels liés à la tige facilitera le développement de médicaments pour traiter efficacement le cancer du côlon« SURMIENS Le professeur Aoki.
