Selon une nouvelle étude préclinique de Le MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas a publié dans Sang.
Des chercheurs dirigés par Michael Andreeff, MD, Ph.D., professeur et Yuki Nishida, MD, Ph.D., professeur adjoint, tous deux Leucémie, a découvert que le médicament expérimental GT19630 interrompait un cycle récemment découvert entre MYC et GSPT1, entraînant une forte activité anticancéreuse dans des modèles précliniques de leucémie, lymphome et myélome multiple, y compris résistant au traitement et TP53-maladie mutée.
Pendant des décennies, les scientifiques ont lutté pour développer des thérapies qui bloquent efficacement le MYC, ce qui a conduit de nombreux acteurs du domaine à le décrire comme non médicamenteux. En identifiant une vulnérabilité dans la relation entre MYC et GSPT1, nous avons trouvé un moyen d’éliminer les deux protéines et de désactiver une voie dont dépendent de nombreux cancers pour leur survie.
Michael Andreeff, MD, Ph.D., professeur, UT MD Anderson Cancer Center
Comment cette thérapie cible-t-elle avec succès MYC ?
L’un des moteurs les plus importants de la croissance du cancer, la protéine MYC est impliquée dans environ 70 % de tous les cancers humains et agit comme un interrupteur principal, régulant les gènes qui permettent aux cellules cancéreuses de se développer, de se diviser et de maintenir leur métabolisme. Bien que le blocage de cette protéine soit une priorité élevée pour la recherche sur le cancer, les scientifiques ont été incapables de développer une thérapie qui interfère efficacement avec MYC.
Cette étude a révélé une relation jusqu’alors inconnue entre MYC et GSPT1. MYC aide à activer le gène GSPT1, et GSPT1 aide les cellules cancéreuses à produire des protéines MYC, créant ce que les chercheurs décrivent comme une « boucle de rétroaction » qui pourrait être exploitée thérapeutiquement.
Un nouveau médicament dégradant les protéines appelé GT19630 perturbe le cycle entre MYC et GSPT1 en se liant aux deux protéines et en marquant MYC pour son élimination à l’aide du système de recyclage naturel des protéines de la cellule. Le traitement dégrade simultanément GSPT1, entraînant une baisse significative des niveaux des deux protéines et démontrant une activité plus large que le ciblage de GSPT1 seul.
Quelle est l’efficacité de ce dégradateur de protéines contre les cancers du sang difficiles à traiter ?
Les modèles précliniques de leucémie, de lymphome et de myélome multiple étaient très sensibles au GT19630. Notamment, la thérapie est restée efficace dans les cellules présentant des mutations TP53, qui sont souvent associées à une résistance au traitement.
GT19630 peut également offrir une voie pour surmonter la résistance au vénétoclax dans leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les chercheurs ont découvert que les cellules AML résistantes présentaient des niveaux accrus de MYC et de GSPT1. Dans les modèles précliniques, le GT19630 a restauré la sensibilité au vénétoclax, prolongeant considérablement la survie – de plus de 300 % dans un modèle.
Les cellules souches AML, qui peuvent survivre au traitement et contribuer à la rechute, contiennent souvent des taux de MYC plus élevés que les cellules souches hématopoïétiques normales. Grâce à l’analyse de l’ARN unicellulaire, les chercheurs ont également observé des niveaux élevés de MYC dans TP53-cellules souches AML mutantes. Leur dépendance accrue à l’égard de MYC a rendu les cellules AML plus sensibles au GT19630, tandis que les cellules souches hématopoïétiques normales ont été moins affectées. Cela suggère une fenêtre thérapeutique potentielle dans laquelle le médicament pourrait avoir un impact sélectif sur certaines des cellules leucémiques les plus résistantes au traitement, tout en limitant les dommages causés à la moelle osseuse saine.
Quelle est la prochaine étape pour cette approche ?
Ces résultats soutiennent le GT19630 comme voie potentielle pour cibler MYC, mais de futures études sont nécessaires pour déterminer si cette stratégie est sûre et efficace chez les patients. Les cancers présentant une activité MYC élevée peuvent être particulièrement vulnérables à cette thérapie, ce qui soulève la possibilité d’utiliser biomarqueurs pour identifier les patients les plus susceptibles de répondre.
L’activité encourageante de l’étude dans la LAM résistante au vénétoclax montre des promesses translationnelles significatives, et des recherches ultérieures pourraient évaluer le GT19630 comme traitement direct de la LMA résistante ou en rechute ou en combinaison avec d’autres thérapies.
« En plus de l’inhibition directe du MYC, cette approche exploite les processus naturels de la cellule pour l’éliminer », a déclaré Andreeff. « Ce concept pourrait contribuer à étendre l’utilisation de dégradateurs de protéines contre des cibles difficiles et inspirer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des protéines autrefois considérées comme hors de portée des thérapies conventionnelles. »
