En surface, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie d'Alzheimer partagent deux points communs: les deux sont des affections neurodégénératives débilitantes progressives – ce qui signifie que les symptômes s'aggravent – et, du moins pour l'instant, aucun n'a un traitement efficace, et encore moins un remède.
Au niveau moléculaire, un lien récemment identifié entre ces maladies dévastatrices pourrait aider à faire avancer la recherche de nouvelles thérapies, selon Jeetain Mittal, la Chaire dotée de Sam et Ruth Madrid en génie chimique et biomoléculaire à l'Université de Lehigh P.C. Rossin College of Engineering.
Le collaborateur de Mittal et Brown University, Nicolas Fawzi, se concentre sur la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR, ou TDP-43. Les dépôts neuronaux de cette protéine humaine essentielle se trouvent chez les personnes vivant avec la maladie d'Alzheimer et les types de démence apparentés, ainsi que celles diagnostiquées avec la SLA (également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig).
L'équipe de recherche a reçu une subvention de 3,3 millions de dollars des National Institutes of Health pour utiliser leur expertise combinée dans les techniques de biologie structurale – Fawzi est expérimental; Mittal's, computationnel – pour visualiser les détails atomistiques de l'assemblage du TDP-43, explorer le rôle de la modification post-traductionnelle et des mutations associées à la maladie sur les processus d'assemblage et étudier les interactions avec plusieurs cibles thérapeutiques prometteuses pour empêcher l'agrégation.
Les résultats des travaux antérieurs de Mittal et Fawzi sur le TDP-43 ont été publiés dans Actes de l'Académie nationale des sciences et Structure.
Nos recherches antérieures ne sont que la pointe de l'iceberg. La prochaine étape consiste à examiner les mutations réelles associées à la SLA et à la maladie d'Alzheimer et à comprendre comment elles affectent l'assemblage du TDP-43 pour nous permettre de mieux comprendre les causes de leur dysfonctionnement. Ensuite, nous pouvons aider les chercheurs à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. «
Jeetain Mittal, biophysicien, Université Lehigh
Une recherche de clarté au milieu du désordre
Le TDP-43 a deux côtés – une extrémité de la molécule est constituée de régions pliées étroitement emballées, tandis que l'autre côté est classé comme une région intrinsèquement désordonnée (IDR) parce que certaines parties de celle-ci n'ont pas de structure bien définie.
Mittal, un biophysicien, s'intéresse depuis longtemps aux IDR et a développé des méthodes de simulation pour aider à visualiser comment ces protéines se replient – ou se replient mal, ce qui peut potentiellement conduire à une agrégation liée à la maladie dans le corps.
La nature non organisée des IDR tels que le TDP-43 facilite la formation d'organites sans membrane dans les cellules grâce à un processus appelé séparation de phases liquide-liquide, un phénomène qui, selon Mittal, « a pris le monde de la biologie par la tempête ».
« Il n'y a pas si longtemps, les gens pensaient à une formation d'organites ou de compartiments à l'intérieur des cellules, de la même manière que nous pensions à un bâtiment ayant des pièces séparées par des murs et des fonctions différentes se produisant dans différentes pièces », explique-t-il.
« L'attente était que les informations à l'intérieur des cellules et les fonctions qui s'y déroulent étaient hautement compartimentées. Mais au cours des 10 ou 12 dernières années, les chercheurs ont montré que les cellules n'ont pas besoin de murs ou de membranes pour former des compartiments.
« Avec la séparation de phase liquide-liquide, vous avez une solution bien mélangée de biomolécules, de protéines, d'ARN, etc. qui soudainement se fondent dans ces gouttelettes très denses et liquides. Mais si quelque chose ne va pas, et qu'elles ne se forment pas correctement, ces granules deviennent plus solides et sujettes à l'agrégation. «
Le TDP-43 est un composant bien connu de ces granules, dit-il, et en raison des liens génétiques et autres connus avec la SLA, la démence frontotemporale et la maladie d'Alzheimer, une étude plus approfondie présente un intérêt pour le NIH.
L'équipe poursuit des questions fondamentales sur la structure de la protéine à travers deux approches différentes mais complémentaires: le laboratoire de Fawzi mène des expériences de résonance magnétique nucléaire (RMN) hautement sophistiquées, confirmant la structure lâche et semblable à la nouille de la protéine à travers de nombreuses lectures moyennées ensemble.
Le laboratoire de Mittal exécute des simulations informatiques basées sur la physique qui fournissent des informations spatiales et temporelles détaillées et peuvent prédire comment les mutations du TDP-43 pourraient affecter le comportement des phases dans la formation d'organites sans membrane.
La combinaison de ces méthodes permet aux chercheurs « de vraiment avoir une idée mécaniste de la façon dont chaque étape, des atomes aux molécules au niveau de la protéine unique, se connecte », dit Mittal.
« Changer quelques atomes sur des centaines ou des milliers dans la protéine peut affecter sa fonction, son assemblage et ses interactions, il est donc important d'avoir une image complète. »
« Sinon, vous travaillez dans l'obscurité, vous lancez tout et voyez ce qui fonctionne. Nous essayons de mieux comprendre afin de pouvoir cibler notre approche et guider les expériences de manière prédictive. »
La source:
Référence de la revue:
Conicella, A. E., et al. (2020) La structure hélicoïdale α du TDP-43 règle la séparation et la fonction des phases liquide-liquide. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.1912055117.
