Une équipe de chimistes de l'Université HSE et de l'Institut Zelinsky de chimie organique a utilisé la modélisation moléculaire pour découvrir que deux médicaments connus depuis longtemps peuvent être utilisés pour lutter contre le SRAS-CoV-2. Il s'agit du disulfirame, qui est utilisé pour traiter l'alcoolisme, et du nératinib, un médicament expérimental utilisé pour traiter le cancer du sein. L'article sur la découverte est disponible en ligne depuis le 4 août 2020, dans le 4e numéro de Communications de Mendeleev journal.
Les éléments structuraux du virus moins sujets à mutation au cours de son évolution doivent être choisis comme cible du traitement potentiel. Sinon, un médicament efficace contre une souche ne serait plus efficace contre une autre. Les meilleurs candidats pour cela sont des protéines conservatrices, telles que la protéase principale M pro du virus SARS-CoV-2. En plus d'être résistant aux mutations, M pro joue un rôle majeur dans la réplication du coronavirus, ce qui signifie que son inhibition (bloquant sa fonction) est capable de ralentir voire d'arrêter complètement sa reproduction à l'intérieur du corps.
Habituellement, le processus d'accostage, comme avec un quai portuaire et un navire qui y pénètre, est utilisé pour la modélisation moléculaire dans des cas simples. Deux molécules participent à l'amarrage. L'un est appelé un «ligand» (ici, c'est un médicament), et l'autre est un «récepteur» (ou site actif) de la protéine cible, comme Mpro, qui peut être utilisé pour «s'ancrer». Un médicament efficace se fixe au site actif, par des liaisons covalentes, ce qui rend l'enzyme dysfonctionnelle ou la détruit. Mais l'amarrage classique ne fonctionne pas dans SARS-CoV-2.
Pour surmonter ce problème, des chimistes de l'Université HSE et de l'Institut Zelinsky ont décidé d'utiliser «l'amarrage sur le dessus», qu'ils ont inventé peu de temps avant la pandémie.
Nous avons décidé de ne pas nous concentrer sur le site actif décrit précédemment, mais d'étudier toute la surface de la protéine M pro avec de nombreux médicaments, en espérant que les grandes puissances de calcul rendraient des amarrages utiles. «
Igor Svitanko, auteur de l'article, professeur au Département commun HSE de chimie organique avec le RAS Zelinsky Institute of Organic Chemistry
Les chercheurs ont utilisé le modèle spatial de SARS-CoV-2 Mpro créé en janvier 2020 à partir de la base de données PDB (ID 6LU7). Les médicaments potentiels ont été extraits de la base de données des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Les propres algorithmes de l'équipe de recherche ont été utilisés pour la modélisation.
Les données de modélisation ont démontré que les médicaments contenant du soufre présentent une efficacité de ligand exceptionnellement élevée au centre actif de la protéase principale Mpro du SRAS-CoV-2, mais que seul le disulfirame 4 conserve des interactions stables.
Aujourd'hui, il est le plus couramment utilisé pour traiter l'alcoolisme. Le disulfirame combat le SRAS-CoV-2 de deux manières. Premièrement, comme précédemment démontré in vitro avec les coronavirus du SRAS et du MERS, il s'agit d'un inhibiteur covalent. En outre, il combat les symptômes du COVID-19 tels que la diminution significative du glutathion réduit, qui est un antioxydant important. Cette carence peut entraîner des manifestations sévères de la maladie.
En plus du disulfirame, les chimistes russes ont été les premiers à prédire l'efficacité potentielle du nératinib, un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase, contre le SRAS-CoV-2. Tout récemment, en 2017, la FDA a approuvé le nératinib comme traitement adjuvant du cancer du sein.
La modélisation a montré que les deux inhibiteurs potentiels de la principale protéase du coronavirus (M pro) sont vraisemblablement covalents. Par exemple, le disulfirame peut probablement bloquer l'activité enzymatique M pro par une réaction d'échange thiol-disulfure, tandis que la liaison du nératinib suggère la possibilité d'une interaction covalente de la même manière que les inhibiteurs peptidiques covalents.
Les tests qui ont été effectués le 27 juillet 2020 chez Reaction Biology Corp., un laboratoire certifié aux États-Unis, ont démontré que le disulfirame inhibe vraiment M pro à une concentration de 100 nm, ce qui a confirmé les résultats de la modélisation. Malheureusement, la deuxième substance – le nératinib – a démontré une activité sur M pro, mais elle était insuffisante pour un usage clinique.
Pendant ce temps, la principale réalisation est la démonstration que l'approche de «l'amarrage sur le dessus» fonctionne et donne des résultats assez réalistes et contrôlables. Les plans de l'équipe pour la fin de 2020 et 2021 incluent la modélisation moléculaire des traitements pour les maladies qui ont démontré leur nocivité mais ne se sont pas encore propagées dans le monde.
La source:
École supérieure d'économie de l'Université nationale de recherche
Référence du journal:
Stroylov, V.S & Svitanko, I.V (2020) Identification informatique du disulfirame et du nératinib en tant qu'inhibiteurs de protéase principaux putatifs du SARS-CoV-2. Communications Mendeleev. doi.org/10.1016/j.mencom.2020.07.004.
