Que savoir de la leucovorine comme traitement possible pour l'autisme
Les préoccupations de Caroline Connor concernant le développement de son fils ont commencé autour de son premier anniversaire, quand elle a remarqué qu'il ne parlait pas ou ne utilisait pas de mots. Leur pédiatre ne semblait pas inquiet, mais le retard de la parole a persisté. À 2½, Mason a été diagnostiqué avec l'autisme.
Les Connors ont fait une mission, à la recherche de tout ce qui aiderait.
« Nous avons juste commencé à rechercher nous-mêmes. Et c'est à ce moment-là que mon mari Joe est tombé sur le Dr Frye dans une étude de recherche qu'il faisait », a déclaré Caroline.
Richard Frye, neurologue pédiatrique, est l'un des nombreux médecins à la recherche de traitements qui peuvent aider les enfants autistes. Il étudie la leucovorine, un médicament générique peu coûteux dérivé de l'acide folique, également connu sous le nom de folate ou de vitamine B9. La leucovorine est actuellement prescrite pour soulager les effets secondaires de la chimiothérapie du cancer. Les femmes enceintes sont prescrites de multivitamines avec de l'acide folique pour prévenir les défauts de tube neuronal. Le tube neural se développe dans le cerveau et la moelle épinière.
La leucovorine n'est pas un remède à l'autisme, mais « cela pourrait vraiment avoir un impact substantiel sur un très bon pourcentage d'enfants autistes », a déclaré Frye.
Cette semaine, la FDA a commencé le processus d'approbation de la leucovorine comme traitement de l'autisme, malgré le manque de grands essais cliniques de phase 3.
« Nous avons de bonnes preuves préliminaires que la leucovorine aide », a déclaré Frye. « Mais normalement, la FDA voudrait voir au moins quelques grands essais cliniques randomisés contrôlés par placebo. En ce moment, nous n'avons que des études de phase 2B, et d'autres recherches sont nécessaires pour répondre aux questions clés, comme la façon de la dose correctement, quand commencer, et quels enfants bénéficieront le plus. »
La théorie derrière l'utilisation du médicament pour l'autisme postule que certains enfants ont un blocage dans le transport de l'acide folique dans le cerveau qui contribue potentiellement à certains des problèmes neurologiques associés au trouble. La leucovorine contourne ce blocage et peut aider certains enfants autistes à améliorer leur capacité à parler. Trois essais contrôlés randomisés de leucovorine pour traiter l'autisme ont montré des effets positifs sur la parole.
Frye a cité cinq études contrôlées en aveugle à ce jour, toutes positives, bien qu'à différentes doses et dans différentes populations. Pourtant, il a dit: « La preuve n'est pas encore là où ce serait normalement pour un médicament. »
Frye a déclaré qu'il était « déçu » que son groupe n'avait pas reçu de financement de l'initiative de la nouvelle science des données de l'autisme des National Institutes of Health et qu'il n'a pas été consulté sur la conception des prochains essais de leucovorine. « C'est étrange, car je dirige ce travail depuis des décennies », a-t-il noté.
La science de la carence en folate cérébrale
Une carence cérébrale en folate, ou une carence en folate dans le cerveau, a d'abord été décrite par le médecin-chercheur Vincent Ramaekers. Ramaekers a constaté que certains enfants souffrant de troubles neurodéveloppementaux avaient des niveaux normaux d'acide folique dans le sang, mais de faibles niveaux dans leur liquide vertébral. Il s'est ensuite associé au chercheur Edward Quadros, qui avait étudié comment un trouble auto-immune pourrait conduire à un blocage de transport d'acide folique dans le cerveau. Ramaekers et quadros ont constaté que les auto-anticorps contre le récepteur du folate alpha (FR⍺), qui transporte l'acide folique du sang dans le cerveau et le placenta, pourrait provoquer un développement anormal du cerveau fœtal et certains troubles du spectre de l'autisme.
Une étude a révélé que plus de 75% des enfants atteints de trouble du spectre autistique avaient des auto-anticorps fr⍺, contre 10% à 15% des enfants en bonne santé. Il existe des preuves d'une prédisposition familiale ou génétique pour développer des auto-anticorps FR. Bien que la dérégulation de l'environnement et du système immunitaire puisse également jouer un rôle, il n'y a aucune preuve suggérant que les vaccins provoquent le développement d'auto-anticorps fr⍺.
Le cerveau a un système de sauvegarde pour le FR⍺ connu sous le nom de transporteur de folate réduit, ou RFC. Le RFC n'est pas un transporteur aussi efficace que le FR⍺, mais il peut transporter la leucovorine, également connue sous le nom d'acide folinique, dans le cerveau. Les enzymes du cerveau convertissent la leucovorine en forme active de folate.
Le traitement par la leucovorine augmente les niveaux de folique chez les enfants avec une carence en folate cérébrale, ou CFD. Dans une étude dirigée par Frye, un tiers de ces enfants ont connu une amélioration de leur discours et d'autres comportements lorsqu'ils sont traités avec de la leucovorine. Deux essais randomisés menés en France et en Inde ont montré des résultats similaires. Un test d'auto-anticorps du récepteur du folate (frat) est disponible pour aider à identifier les enfants qui peuvent le mieux répondre au traitement à la leucovorine.
L'équipe de Frye a également identifié de nouveaux biomarqueurs potentiels, tels que la protéine soluble des récepteurs du folate, qui pourrait prédire quels enfants ont besoin de doses plus élevées.
Frye a noté qu'il existe de nombreuses nuances pour traiter le CFD avec la leucovorine, y compris l'ajout de traitements complémentaires pour optimiser la fonction mitochondriale.
Les effets secondaires associés à la leucovorine sont légers. Certains enfants éprouvent une hyperactivité au cours des premières semaines de traitement, mais qui disparaissent généralement dans un mois ou deux. Un schéma similaire est observé avec d'autres vitamines B.
« Petite bouteille d'espoir '' de Mason »
Les premiers mots de Mason Connor sont venus trois jours seulement après avoir commencé à prendre du leucovorine à 3 ans, disent ses parents.
Les médecins peuvent actuellement prescrire le médicament uniquement pour l'autisme hors AMM, ce qui signifie réutiliser un médicament approuvé pour une condition pour en traiter une autre.
« Nous avons fait la science, et la prochaine étape est que nous voulons obtenir plus de financement afin que nous puissions réellement l'obtenir approuvé par la FDA », a déclaré Frye.
Il a accueilli l'intérêt récent de la FDA, mais a averti que cela « était peut-être un peu prématuré », étant donné les lacunes dans les connaissances et la nécessité d'une éducation des médecins sur la façon de prescrire correctement la leucovorine dans l'autisme.
Il y a un gros problème. « Leucovorin est un vieux médicament, et vous pouvez l'obtenir à un prix très bas. Donc, personne ne va gagner beaucoup d'argent. Il n'y a donc aucune raison pour qu'ils investissent », a déclaré Frye.
Composer le défi: l'offre et la qualité varient. « La leucovorine est un générique et différents fabricants utilisent différents additifs », a expliqué Frye. « Certaines formulations Les enfants autistes ne tolèrent pas bien. »
Frye recommandait que les patients utilisent la forme générique de leucovorine fabriquée par West-Ward Pharmaceuticals, une filiale américaine de Hikma, mais, il a déclaré, « il s'est épuisé au début de cette année. En ce moment, la seule source fiable se fait par une pharmacie de fortune de haute qualité qui sait comment faire pour les enfants atteints d'autisme. » Frye est en train d'établir une entreprise à but lucratif pour fabriquer la bonne forme de leucovorine pour les enfants autistes.
Selon l'organisme à but non lucratif, environ 20% à 30% de toutes les prescriptions aux États-Unis. Cela se fait souvent car il existe plus de 14 000 maladies humaines connues sans médicaments approuvés par la FDA pour les traiter. Des médicaments comme la leucovorine sont fréquemment utilisés hors AMME parce que les médecins pensent que les avantages l'emportent sur les risques. Cependant, il y a souvent une sensibilisation limitée à ces traitements, ils peuvent donc être inutilisés.
David Fajgenbaum, co-fondateur et président de chaque Cure, a déclaré qu'il était « littéralement vivant aujourd'hui d'un médicament réutilisé » après avoir été diagnostiqué avec une maladie rare semblable à un cancer qui l'a presque tué. Ses recherches sur sa maladie ont conduit à un médicament destiné à une autre condition.
« Il est déchirant de penser que les médicaments sont sur le plateau de pharmacie pendant que quelqu'un souffre d'une maladie », a déclaré Fajgenbaum.
Chaque remède utilise l'IA pour parcourir les données médicales disponibles sur les maladies et les traitements pour découvrir des correspondances potentielles. Chaque remède a mis en lumière le travail de Frye, des Ramaekers, des quadros et d'autres sur la leucovorine dans le traitement de l'autisme.
« Je pense que notre système est juste imparfait et il y a cet écart majeur où les sociétés pharmaceutiques sont excellentes pour développer de nouveaux médicaments pour de nouvelles maladies, et nous, en tant que système, sommes vraiment moche pour rechercher de nouvelles maladies pour les anciens médicaments. C'est pourquoi nous avons commencé chaque remède – pour déverrouiller ces remèdes cachés », a déclaré Fajgenbaum.
Mason a maintenant 5 ans, et le plan est pour lui de commencer la maternelle grand public cet automne – a aidé à un nouveau chemin par un vieux médicament.
