Des chercheurs du Rutgers Cancer Institute du New Jersey, le seul National Cancer Institute – Designated Comprehensive Cancer Center du New Jersey, ont mené une étude collaborative pour examiner les modèles de fusions oncogènes médicamenteuses dans les échantillons de cancer du côlon, y compris les tumeurs microsatellites stables et instables (MSI). Subhajyoti De, PhD, chercheur au Rutgers Cancer Institute et Shridar Ganesan, MD, PhD, chef de l’oncologie moléculaire, directeur associé pour la recherche translationnelle, et titulaire de la chaire Omar Boraie en science génomique au Rutgers Cancer Institute, tous deux membres du corps professoral du Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, sont les auteurs principaux du travail et partagent plus sur les résultats publiés dans la version en ligne de Oncologie de précision JCO (DOI : 10.1200/PO.21.00477).
Pourquoi est-il important d’explorer ce sujet ?
Un sous-ensemble de carcinome colorectal (CRC) survient dans le cadre d’un défaut sous-jacent dans la réparation des mésappariements conduisant à une instabilité microsatellite (MSI), un phénotype défini par la variation de la longueur des répétitions microsatellites. Les cancers du côlon MSI sont très sensibles au blocage des points de contrôle immunitaires, et les occurrences avancées de cette maladie sont désormais systématiquement traitées avec de tels agents approuvés dans cette indication. Malheureusement, seulement environ la moitié des patients atteints de CCR MSI bénéficient de ces agents, ce qui crée un besoin non satisfait d’autres approches de traitement pour ces cancers. Il est possible qu’une thérapie combinée ciblant les gènes de fusion conducteurs oncogènes et le blocage du point de contrôle immunitaire puisse conduire à une amélioration des résultats à long terme dans le CRC MSI positif à la fusion de kinases.
Décrivez le travail et dites-nous ce que l’équipe a découvert.
Ce projet collaboratif a examiné les modèles de fusions oncogènes médicamenteuses dans 32 218 échantillons de cancer du côlon, y compris des tumeurs microsatellites stables et instables (MSI). Le Dr Russell Madison de Foundation Medicine et le Dr Xiaoju Hu du laboratoire du Dr De sont les premiers auteurs conjoints de ce travail. Leur analyse a indiqué que les CRC MSI sont enrichis pour des fusions de gènes spécifiques, en particulier celles impliquant NTRK1 et NTRK3, ainsi que RET, ALK et BRAF. Fait intéressant, cet enrichissement des fusions oncogènes dans le cancer MSI semble être limité au CCR, et non observé dans le cancer de l’endomètre MSI ou d’autres cancers MSI en général, ce qui suggère que l’enrichissement de fusions de gènes spécifiques dans le CRC MSI peut être à la fois dû au phénotype MSI et un tissu d’effet spécifique d’origine. Une analyse détaillée des points d’arrêt dans les fusions de kinases associées à MSI soutient un modèle dans lequel la réparation et/ou le traitement inefficaces des dommages 8-oxo-G groupés induits par le microbiome dans le MSI CRC contribuent à l’incidence accrue de fusions oncogènes spécifiques.
Quelles sont les implications de ces découvertes ?
Cette étude fournit des indices sur la raison pour laquelle le cancer du côlon hébergeant le MSI est enrichi pour des fusions de kinases oncogènes spécifiques, qui sont rares dans d’autres cancers déficients en réparation des mésappariements. L’équipe rapporte que la réparation des adduits 8-oxo-G, qui surviennent dans l’intestin en tant que sous-produit du métabolisme microbien, est altérée dans les tumeurs défectueuses de la réparation des mésappariements, favorisant la mutagenèse et les ruptures d’ADN, provoquant probablement ces fusions oncogènes. Ainsi, la combinaison du défaut de réparation de l’ADN présent dans ces cancers et de la présence de dommages à l’ADN induits par le microbiome peut entraîner une augmentation de l’incidence de la fusion de gènes dans les cancers du côlon MSI. Ces observations peuvent aider à hiérarchiser rationnellement les gènes de fusion conducteurs oncogènes pour une thérapie combinée avec un blocage du point de contrôle immunitaire, ce qui peut conduire à de meilleurs résultats dans un sous-ensemble de patients atteints de CCR. Ces données suggèrent également que le microbiome intestinal peut contribuer à la pathogenèse d’un sous-ensemble de cancers du côlon MSI.
