Les chercheurs de Northwestern Medicine ont découvert une cible thérapeutique potentielle pour le type de cancer du pancréas le plus courant, selon une étude publiée dans Cellule de développement.
Les résultats suggèrent qu’ISL2, un facteur de transcription, peut agir comme un suppresseur de tumeur dans les tumeurs de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) et que sa déplétion reprogramme les états transcriptionnels et métaboliques des cellules PDA.
Le statut ISL2 pourrait être une approche de médecine de précision où nous pouvons vérifier la tumeur, examiner les niveaux d’ISL2, puis déterminer si ces tumeurs dépendent davantage du métabolisme des lipides ou si nous devons inhiber cette voie dans ce type de tumeurs.
Mazhar Adli, PhD, professeur agrégé d’obstétrique et de gynécologie dans la division des sciences de la reproduction en médecine et auteur principal de l’étude
Le PDA a un faible taux de survie – plus de 80% des patients sont diagnostiqués lorsque le cancer est à un stade avancé et que la tumeur ne se prête plus à l’ablation chirurgicale. Après le diagnostic, la survie moyenne des patients est généralement de quatre à six mois.
Par nature, les tumeurs PDA contiennent des tissus denses et les cellules cancéreuses reprogramment constamment leur transcription d’ADN et leurs fonctions métaboliques pour survivre au microenvironnement hostile de la tumeur.
« Actuellement, nous avons une assez bonne compréhension de ce qui motive les stades initiaux du cancer du pancréas, mais après ces stades initiaux, ce qui permet à ces cellules cancéreuses pancréatiques de devenir si plastiques et de survivre dans différents microenvironnements est mal compris », a déclaré Adli.
À l’aide d’un dépistage CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome impartial, les chercheurs ont étudié les lignées cellulaires tumorales PDA chez la souris pour identifier les facteurs de transcription et les régulateurs de la chromatine qui pourraient être impliqués dans la croissance et la prolifération des cellules PDA.
Au niveau épigénétique, ils ont découvert que le facteur de transcription islet-2 (ISL2) est réduit au silence par méthylation de l’ADN dans les tumeurs PDA primaires. Notamment, les tumeurs PDA avec une méthylation élevée de l’ADN en tant que locus ISL2 avaient un comportement plus agressif, qui était associé à une faible survie des brevets. Une majorité de la tumeur PDA avait des niveaux plus élevés de méthylation de l’ADN au locus ISL2 par rapport au tissu adjacent à la tumeur normale, ce qui suggère qu’ISL2 est « silencieux » épigénétiquement dans la majorité de la tumeur pancréatique.
Les chercheurs ont découvert que l’augmentation de l’expression d’ISL2 avec l’édition épigénétique basée sur CRISPR réduisait la prolifération des cellules PDA. De plus, ils ont découvert que les cellules avec de faibles niveaux d’ISL2 avaient une plus grande capacité à effectuer une phosphorylation oxydative, un processus dans lequel la cellule préfère oxyder les lipides et autres produits métaboliques dans les mitochondries au lieu de métaboliser le glucose pour soutenir leurs besoins bioénergétiques.
« C’était une découverte surprenante, car la plupart des cellules cancéreuses préfèrent le glucose, mais des études récentes ont démontré qu’il existe des sous-ensembles de cellules cancéreuses qui dépendent en fait davantage de la phosphorylation oxydative, et nous pensons qu’ISL2 est l’un des régulateurs de ce processus dynamique, » dit Adli.
Profilage moléculaire avancé des cellules tumorales PDA in vivo et in vitro a également révélé que les cellules PDA appauvries en ISL2 peuvent être sensibles à des inhibiteurs spécifiques qui ciblent le complexe mitochondrial I, ou lorsque la phosphorylation oxydative se produit
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que l’inhibition des voies en aval du silençage épigénétique ISL2 pourrait être une cible thérapeutique prometteuse, selon Adli.
« Cela indique que peut-être ISL2 régule spatialement ce programme d’expression génique et permet ainsi aux cellules cancéreuses pancréatiques d’avoir cette plasticité et de survivre dans cet environnement », a déclaré Adli. « Cette étude est la première publication complète caractérisant ISL2 comme un nouveau suppresseur de tumeur, et nous espérons que notre groupe et d’autres continueront à en apprendre davantage sur ce changement qui semble jouer un rôle très critique. »
