Une équipe de chercheurs du Centre de cancérologie Rogel de l'Université du Michigan a conçu une molécule qui altère la signalisation médiée par deux facteurs clés de la résistance au traitement du cancer. La conception et l'évaluation préclinique de l'inhibiteur, MTX-531, ont été publiées dans Cancer de la nature.
Des chercheurs, dirigés par Judith Sebolt-Leopold, Ph.D., ont découvert le MTX-531, un inhibiteur de kinase capable de bloquer sélectivement le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la phosphatidylinositol 3-OH kinase (PI3K).
En ciblant à la fois l'EGFR et la PI3K, le MTX-531 agit pour bloquer les mécanismes d'échappement que les tumeurs utilisent pour résister au traitement. Dans certains cancers, comme les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, chacune de ces kinases est connue pour favoriser la résistance à l'inhibition de l'autre.
Judith Sebolt-Leopold, Ph.D., professeure de recherche en radiologie et pharmacologie à Michigan Medicine et co-responsable du programme de développement thérapeutique de Rogel
L'étude montre que, dans des modèles murins, le MTX-531 a entraîné une régression tumorale dans de nombreux modèles de cancer de la tête et du cou et a été bien toléré. De plus, le MTX-531, en association avec des médicaments ciblant la voie RAS, s'est avéré très efficace contre les tumeurs gastro-intestinales mutées KRAS provenant du côlon ou du pancréas.
D’autres inhibiteurs de la PI3K sont associés à une hyperglycémie, qui peut être suffisamment grave pour nécessiter l’arrêt du traitement. Le MTX-531 n’entraîne pas cet effet secondaire, ce qui indique qu’il pourrait devenir une option de traitement moins toxique.
La conception innovante du MTX-531 a été réalisée grâce à une approche de chimie computationnelle, dirigée par Sebolt-Leopold et Christopher Whitehead, Ph.D., ancien membre de l'équipe du laboratoire Leopold et actuellement directeur de l'exploitation de MEKanistic Therapeutics, Inc. Le travail d'équipe de Whitehead et Sebolt-Leopold a commencé il y a plus de 20 ans lorsque les deux scientifiques ont collaboré sur le programme d'inhibiteurs de MEK de Pfizer.
Selon Sebolt-Leopold, le MTX-531 est une démonstration de son engagement continu à faire progresser la recherche sur le cancer en découvrant et en faisant progresser les thérapies de première classe. « Dans les laboratoires des sociétés pharmaceutiques, on n'a souvent pas la possibilité de modéliser en détail les applications cliniques des principaux candidats », a déclaré Sebolt-Leopold. « À Michigan Medicine, j'ai l'occasion unique d'étendre mes recherches sur les agents moléculaires ciblés à un niveau plus translationnel. »
Des activités de développement avancées sont en cours pour soutenir l’évaluation clinique du MTX-531. Les chercheurs espèrent que ces études aboutiront finalement au lancement d’essais cliniques chez les patients.
