Un nouvel ensemble de stratégies est à l’étude pour lutter contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), ainsi que d’autres futures pandémies virales. Cela comprend l’utilisation de nouveaux antigènes, adjuvants et systèmes d’administration.
Un nouveau MedComm Une étude de journal décrit l’utilisation potentielle des vaccins COVID-19 à acide ribonucléique circulaire (circRNA).
Étude: Vaccin à ARN circulaire, une nouvelle stratégie de conception de vaccins à ARNm pour le SRAS-Cov-2 et ses variantes. Crédit d’image : Christoph Burgstedt / Shutterstock.com
Introduction
La pandémie de COVID-19 a été causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui pénètre dans la cellule hôte grâce à l’utilisation de son antigène viral de pointe. À cette fin, le domaine de liaison au récepteur (RBD) au sein de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la cellule hôte.
La nature dévastatrice de la pandémie de COVID-19 a alimenté les efforts de recherche mondiaux, qui ont abouti à la production et à l’autorisation d’urgence de plusieurs vaccins COVID-19 dans l’année suivant le début de l’épidémie.
Certains des vaccins COVID-19 les plus notables comprenaient ceux qui ont été construits sur la plate-forme d’acide ribonucléique messager (ARNm). Ces vaccins se sont avérés induire des réponses efficaces d’anticorps neutralisants (nAbs) et de cellules auxiliaires T de type 1 (Th1), ainsi que des réponses cellulaires effectrices antivirales impliquant des cellules T CD8 + interféron γ (IFN-γ +).
Cependant, ces plateformes de vaccins présentent certains défauts inhérents, car elles sont extrêmement thermolabiles et, par conséquent, nécessitent des processus de fabrication rigoureux et coûteux. Cette caractéristique des vaccins à ARNm a également présenté des défis logistiques pour le stockage et le transport, les rendant ainsi inadaptés aux milieux à faibles ressources.
Les vaccins à ARNm présentent de nombreux défis techniques, notamment en raison de leur vulnérabilité à la dénaturation induite par la chaleur et à la dégradation enzymatique par l’exonucléase RNase R. Ainsi, ces vaccins doivent être fabriqués dans des environnements sans RNase et dans des conditions très stériles.
De plus, l’ARNm linéaire nécessite l’ajout d’une coiffe 5′ et d’une queue poly-adénine (polyA) 3′, avec des nucléotides modifiés tels que la 1-méthylpseudouridine (1mΨ) pour s’assurer que la digestion par exonucléase ne se produit pas. L’utilisation de nanoparticules lipidiques (LNP) pour encapsuler l’ARNm offrait une protection supplémentaire.
La stratégie de conception et les principaux avantages du vaccin circRNA contre le SRAS-CoV-2 et ses variants. (A et C) Par rapport à m1Ψ-mRNARBD, circRNARBD a une demi-vie plus longue et une expression antigénique plus durable. (B) L’élément IRES est introduit pour initier la traduction de l’antigène SARS-CoV-2 RBD. (D, F et G) Les vaccins circRNA encapsulés par LNP injectés par voie intramusculaire à des souris et des macaques rhésus induisent une proportion plus élevée d’anticorps neutralisants et de réponse immunitaire Th1-biase que l’ARNm m1Ψ, ce qui est plus favorable à la clairance du SARS-CoV-2. (E) Le vaccin CircRNARBD-Delta offre une protection à large spectre contre les variantes Delta et Omicron. (A), (C) et (E) ont été reproduits à partir de la réf. 1.
Résultats de l’étude
L’étude actuelle décrit les avantages et les avantages de la technologie circRNA pour les vaccins COVID-19. La plateforme de vaccins circRNA a été développée dans le but d’améliorer l’excellente efficacité des vaccins à ARNm conventionnels dans le traitement clinique.
Des recherches antérieures ont suggéré l’utilisation de la plate-forme circRNA pour exprimer l’antigène souhaité dans un revêtement LNP. L’ARN linéaire a été converti en forme circulaire, tandis que les optimisations ont amélioré la transcription in vitro.
Lorsqu’il a été testé sur des souris, le vaccin circRNA a suscité des titres élevés d’anticorps d’immunoglobuline G (IgG) spécifiques au pic RBD. Il a été constaté que ce sérum neutralisait efficacement à la fois le pseudovirus et la souche de type sauvage du SRAS-CoV-2, indiquant ainsi l’efficacité du vaccin invivo.
Des recherches plus poussées ont montré que le circRNA était moins sensible que les vaccins à ARN linéaire sur une plage de températures aussi longtemps que 28 jours. Le LNP-circRNA-RBD a exprimé l’antigène RBD à un niveau plus élevé que l’ARNm de pointe non modifié et la plate-forme d’ARN optimisée contenant 1mΨ, qui était représenté par 1mΨ-ARNmRDB. Les premiers ont suscité des sous-classes d’anticorps IgG2a et IgG2c plus élevées que les IgG1, les rapports les plus élevés indiquant des réponses immunitaires asymétriques Th1.
Cela favorise la clairance virale, ce qui est un avantage important des vaccins à ARNcirc. Le vaccin circRNA a également démontré sa capacité à induire une proportion plus élevée de nAbs par rapport aux anticorps de liaison.
Ainsi, LNP-circRNARDB peut mieux contourner l’amélioration de l’infection dépendante des anticorps par des anticorps spécifiques du virus.”
Trois doses de circARNRBD-Delta Le vaccin a provoqué une augmentation significativement protectrice des nAb contre les variantes préoccupantes (COV) SARS-CoV-2 Delta et Omicron. Ce vaccin semble offrir une protection plus large contre les COV émergents du SRAS-CoV-2 ; cependant, le circRNARBD-Omicron vaccin n’était pas capable de protéger contre l’infection Delta.
Lorsqu’il a été testé sur des singes à différentes doses, une réponse similaire biaisée par Th1 a été observée. Lorsqu’ils ont été mis au défi avec la souche de type sauvage du SRAS-CoV-2, la charge virale chez ces singes une semaine après l’infection était mille fois inférieure. De plus, les poumons des singes vaccinés semblaient également être protégés contre le COVID-19 sévère.
conclusion
Bien que les vaccins à ARNm soient hautement immunogènes et capables de pénétrer dans la cellule hôte, tout en résistant à la digestion par les exonucléases grâce à de nombreuses modifications de la structure de base, plusieurs limitations sont associées à cette plateforme vaccinale. Par exemple, l’utilisation d’un bouclier LNP impose des conditions de stockage et de transport ultra-froides.
Les vaccins circRNA décrits ici produisent des titres de nAb à un niveau similaire à ceux provoqués par les vaccins à ARN linéaire modifié 1mΨ. Cependant, leur structure cyclique covalente les protège de la dégradation enzymatique, améliorant ainsi leur stabilité.
Les vaccins CircRNA peuvent synthétiser et libérer des antigènes in vivo, tout en induisant des réponses immunitaires cellulaires biaisées en Th1.”
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comparer les vaccins circRNA aux vaccins ARNm COVID-19 les plus couramment utilisés. Bien que l’étude actuelle ne vise pas à présenter un vaccin prêt pour une utilisation clinique, son succès pourrait inciter de nouvelles innovations dans ce domaine pour permettre à terme l’émergence de vaccins à ARNm plus efficaces et plus stables.
