Le syndrome néphrotique survient lorsque le système de filtrage des reins est endommagé, permettant à de grandes quantités de protéines de s’échapper dans l’urine. Elle est généralement traitée avec des stéroïdes, mais dans certains cas, les stéroïdes seuls ne suffisent pas et leur utilisation à long terme entraîne de graves effets secondaires. Certains patients développent une forme difficile à traiter de la maladie qui réapparaît lorsque la dose de stéroïdes est réduite.
Pour ces patients, le médicament intraveineux rituximab (RTX) s’est révélé efficace. RTX élimine les cellules B du sang, un type de cellule immunitaire censé contribuer à la maladie. Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université de Nagoya au Japon ont découvert que le médicament fait plus que simplement éliminer les cellules B. Il déclenche également une réaction dans un autre type de cellules immunitaires, les cellules T, augmentant leur production d’énergie et réduisant le stress cellulaire chez les patients qui répondent au traitement RTX. Ces changements étaient largement absents chez les non-répondants.
Les résultats, publiés dans iScienceidentifient un lien jusqu’alors inconnu entre les lymphocytes B et les lymphocytes T qui pourrait aider à prédire comment un patient atteint du syndrome néphrotique répondra au RTX.
Un médicament, deux types de cellules, des réponses différentes
La cause la plus fréquente du syndrome néphrotique est la maladie à changement minime (MCD). Dans la plupart des cas, on pense que cela se produit lorsque le système immunitaire endommage des cellules filtrantes spécialisées dans le rein, appelées podocytes. Cependant, le mécanisme exact est inconnu. Même dans les cas graves, le rein ne présente aucun dommage structurel visible lors d’un examen standard. Les dégâts ne deviennent visibles que sous un fort grossissement, d’où le nom de « changement minimal ».
« Les lymphocytes B et les lymphocytes T communiquent entre eux pour réguler le système immunitaire. Normalement, les lymphocytes B aident à combattre les infections en produisant des anticorps, mais dans les maladies à changement minime, on pense qu’ils jouent un rôle dans son déclenchement », a déclaré l’auteur principal Eri Koshi-Ito, professeur adjoint à la faculté de médecine de l’université de Nagoya.
« Nous avons suivi les changements dans l’expression des gènes dans les cellules T individuelles et effectué des mesures du stress oxydatif pour ces cellules dans un groupe distinct de patients. Tous les individus étaient des adultes atteints de MCD et dépendants des stéroïdes depuis environ dix ans. »
Des échantillons de sang ont été prélevés sur les patients avant le premier traitement RTX et un mois après. Des échantillons de 14 patients ont été obtenus : six pour l’analyse de l’expression génique et huit pour les mesures du stress oxydatif. Les patients ont été classés en « répondeurs », qui ont pu arrêter les stéroïdes et rester en rémission après le traitement, et en « non-répondeurs », qui n’ont pas pu arrêter les stéroïdes ou ont rechuté dans les six mois suivant le traitement.
L’analyse de l’expression génique des cellules T a montré que les gènes impliqués dans la production d’énergie mitochondriale étaient plus actifs chez les répondeurs après le traitement. L’autre groupe de patients a présenté des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans ces cellules avant le traitement, qui ont chuté après, tandis que les non-répondeurs ont montré le contraire.
Le stress oxydatif se produit lorsqu’une cellule contient trop de ROS. Ce sont des molécules instables produites comme sous-produit des processus de production d’énergie de la cellule. En petites quantités, les ROS aident la cellule à fonctionner normalement, mais lorsqu’elles s’accumulent plus rapidement que la cellule ne peut les neutraliser, elles peuvent endommager les protéines cellulaires, l’ADN et d’autres composants, et user la cellule.
Chez les répondeurs comme chez les non-répondeurs, le RTX a épuisé les lymphocytes B comme prévu, mais ce n’est que chez les répondeurs que cela a déclenché des changements significatifs en aval dans les lymphocytes T, notamment une réduction du nombre de lymphocytes T épuisés et affaiblis par une stimulation prolongée. Chez les non-répondeurs, les lymphocytes T ont montré relativement peu de changement. Nos résultats suggèrent que l’efficacité du RTX est liée à un métabolisme cellulaire amélioré et à une réduction du stress cellulaire peu de temps après le début du traitement.
Professeur Hiroshi Suzuki, auteur principal, École supérieure de médecine, Université de Nagoya
En utilisant des données publiques sur les enfants atteints du syndrome néphrotique, les chercheurs ont également découvert que les cellules T dépendent d’un moyen moins efficace de produire de l’énergie et que les cellules B et les cellules T liées à la maladie présentent une communication anormale entre elles.
Vers un test prédictif
Les cellules B disparaissent presque après le traitement RTX et réapparaissent généralement dans les six mois. Certains patients restent en rémission bien après leur retour, tandis que d’autres rechutent en l’absence de cellules B. Par conséquent, l’élimination des lymphocytes B ne peut à elle seule expliquer le fonctionnement du RTX, et aucune méthode fiable n’existe pour prédire qui réagira.
Au Japon, le RTX n’est couvert par l’assurance maladie pour adultes que depuis juin 2026. Pour cette étude, le RTX a été administré à des patients de l’Université de Nagoya entre 2018 et 2022 selon un protocole éthique approuvé pour une utilisation hors AMM. À l’époque, le médicament était utilisé avec plus de prudence, souvent à des mois d’intervalle, ce qui permettait de distinguer clairement les répondeurs des non-répondants. Maintenant que l’utilisation précoce et répétée du RTX est plus courante, cette distinction est plus difficile à faire.
Les adultes ayant désormais un accès plus large, qui devrait recevoir le RTX et quand reste une question clé. L’identification précoce des répondeurs probables pourrait conduire à une rémission plus précoce et à moins de complications. Cela pourrait également éviter des perfusions répétées inutiles et les risques d’infection associés pour les non-répondeurs probables.
Les chercheurs pensent que les premiers changements qu’ils ont identifiés dans le métabolisme des lymphocytes T et les niveaux de ROS peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour résoudre ces problèmes et aider à optimiser le traitement de cette forme difficile à traiter du syndrome néphrotique. Ils soulignent que des essais plus vastes sont nécessaires pour confirmer leurs résultats et déterminer si ces changements peuvent prédire la réaction d’un patient.
