L’activité de six gènes différents peut aider à déterminer la survie des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), selon une étude publiée aujourd’hui dans Avancées scientifiques.
Les découvertes des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone jettent les bases de nouvelles façons de prédire comment les patients se comporteront avec un type de cancer du sang dont les résultats varient considérablement d’un patient à l’autre.
L’équipe a créé le système de notation en se déplaçant à plusieurs reprises entre les expériences en laboratoire avec des souris et les dossiers des patients, en croisant les deux pour rechercher les gènes qui se comportaient de manière cohérente dans les deux cas.
Ils ont découvert six gènes qui prédisent de manière fiable la survie des patients. Certains gènes (CARMIL1, HOPX et ALDH1A1) étaient plus actifs chez les patients présentant de mauvais résultats, tandis que d’autres (CALR, STAR et PHF19) étaient moins actifs.
L’activité collective des six gènes, que les chercheurs appellent PHFScore, a divisé les patients en groupes ayant des perspectives de survie très différentes. « Le PHF19 à lui seul nous dit déjà quelque chose sur la façon dont les patients s’en sortiront, mais le combiner avec cinq autres gènes constitue une amélioration spectaculaire qui nous donne des informations plus précises sur le pronostic de la LMA », déclare Luciano Di Croce, professeur de recherche à l’ICREA, auteur principal de l’étude et chercheur au CRG.
Les chercheurs affirment que ce score pourrait contribuer au développement de futurs tests pronostiques. Les patients suspectés d’être atteints de LMA donnent déjà un échantillon de moelle osseuse pour analyse en laboratoire et mesurer six gènes est plus simple et moins coûteux que de lire un profil génétique plus large.
Certains de ces gènes n’ont jamais été associés au cancer du sang auparavant et pourraient également constituer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
Ces gènes n’ont pas été décrits dans la leucémie ni même dans la formation du sang. Nous ne savons pas encore ce qu’ils font là-bas, et c’est exactement ce qui fait qu’ils valent la peine d’être explorés. »
Dr Gianni Gamarra, premier auteur de l’étude
Les résultats proviennent d’une focalisation initiale sur le seul PHF19. Il appartient à une famille de gènes qui maintiennent les autres gènes désactivés, un système que les cellules utilisent à mesure qu’elles progressent dans le processus de différenciation des cellules immatures aux cellules matures. On pense généralement qu’il supprime la formation de cancers du sang.
Des travaux antérieurs menés dans le laboratoire de Luciano Di Croce, qui étudie le PHF19 depuis plus d’une décennie, ont montré que les souris dépourvues du gène manifestent une maladie ressemblant au syndrome myélodysplasique, dans lequel les cellules sanguines ne parviennent pas à mûrir correctement et à s’accumuler dans le corps sans encore devenir cancéreuses.
« La leucémie se développe par étapes, à mesure qu’une cellule accumule progressivement des défauts », explique Gamarra. « La perte du PHF19 ne provoque pas en soi la leucémie, mais c’est déjà un progrès dans cette voie. »
La nouvelle étude a demandé ce qui se passait lorsque la leucémie provenait de cellules présentant des conditions initiales similaires – non cancéreuses, mais pas tout à fait saines non plus. Les chercheurs ont introduit un gène responsable de la leucémie dans les cellules sanguines de souris avec et sans PHF19. Les cellules dépourvues du gène formaient davantage de colonies en laboratoire et, une fois transplantées chez la souris, s’installaient plus facilement. Ils sont également restés enfermés dans un état immature, semblable à celui d’une cellule souche.
« Les cellules sanguines forment une hiérarchie », explique Gamarra. « Au sommet se trouvent les cellules souches, qui sont encore plastiques et pourraient devenir presque n’importe quoi. À mesure qu’elles descendent, elles mûrissent et acquièrent une identité fixe. Plus un cancer conserve cette plasticité, plus il a tendance à être malin. »
La plasticité rendait les cellules plus difficiles à traiter. Les cellules sans PHF19 ont largement ignoré les effets des médicaments chimiothérapeutiques qui sont couramment utilisés pour pousser les cellules leucémiques vers un état mature, l’une des stratégies utilisées par les médecins contre une maladie dans laquelle les cellules restent coincées à mi-chemin de leur développement et se multiplient de manière incontrôlée.
Pour vérifier si leur modèle de souris reflétait une maladie humaine, les chercheurs ont comparé les gènes activés et désactivés dans les cellules de souris et à partir des données générées lors d’études sur l’homme. Le même schéma est apparu dans les ensembles de données sur les patients.
Parmi les jeunes adultes traités pour AML, ceux présentant les niveaux les plus bas de PHF19 ont survécu moins longtemps que ceux ayant les niveaux les plus élevés. ils étaient également moins susceptibles d’entrer en rémission après une chimiothérapie standard. Moins de la moitié l’ont fait, contre jusqu’à 85 % des patients présentant les niveaux les plus élevés.
« Les patients souffrent de leucémie avancée, nous comparons donc des souris et des humains à des stades très différents de la maladie, mais les données moléculaires vont dans la même direction, ce qui confère une grande force à notre modèle », explique Gamarra Figueroa.
L’étude a duré cinq ans. Il a été dirigé par Luciano Di Croce et Gianni Gamarra du CRG, avec l’expertise unicellulaire du groupe de Lars Velten et technologique de l’unité de génomique et de l’unité de cytométrie en flux du CRG.
