Les patients atteints de la forme la plus mortelle de cancer du cerveau, le glioblastome, qui ont reçu une échographie focalisée guidée par IRM avec une chimiothérapie standard ont vu leur survie globale augmenter de près de 40 pour cent dans un essai historique portant sur 34 patients dirigé par des chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université du Maryland (UMSOM). C'est la première fois que des chercheurs démontrent un bénéfice potentiel en termes de survie grâce à l'utilisation d'ultrasons focalisés pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique afin d'améliorer l'administration de la chimiothérapie au site tumoral chez les patients atteints d'un cancer du cerveau après une intervention chirurgicale.
« Nos résultats sont très encourageants. L'utilisation d'ultrasons focalisés pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique et administrer une chimiothérapie pourrait augmenter considérablement la survie des patients, ce que d'autres études en cours cherchent à confirmer et à élargir », a déclaré le chercheur principal de l'étude, Graeme Woodworth, MD, professeur et président de neurochirurgie à l'UMSOM et neurochirurgien en chef du centre médical de l'Université du Maryland (UMMC).
Les résultats de cet essai révolutionnaire en matière de sécurité, de faisabilité et comparatif ont impliqué des patients atteints de glioblastome qui ont reçu une échographie focalisée pour ouvrir leur barrière hémato-encéphalique avant de recevoir une chimiothérapie ; ils ont été appariés à un groupe témoin rigoureusement sélectionné de 185 patients atteints de glioblastome présentant des caractéristiques similaires et ayant reçu la dose standard du médicament de chimiothérapie, le témozolomide, sans recevoir d'ultrasons focalisés. Les participants à l'essai ont d'abord été traités chirurgicalement pour enlever leur tumeur cérébrale, suivis de six semaines de chimiothérapie et de radiothérapie, et jusqu'à six traitements mensuels par ultrasons focalisés plus témozolomide.
Les résultats ont été publiés dans la revue Lancet Oncology et montrent que les participants à l'essai ont eu une survie médiane sans progression de près de 14 mois, contre huit mois dans le groupe témoin. En termes de survie globale, les participants à l’essai ont vécu en moyenne plus de 30 mois, contre 19 mois dans le groupe témoin.
L'étude s'appuie sur plus d'une décennie de recherche intensive pour tester la sécurité et la faisabilité de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique à l'aide d'ultrasons focalisés, d'abord dans des études animales, puis chez des patients. Elle a été dirigée par le Dr Woodworth et menée à l'UMMC et dans quatre autres sites cliniques affiliés à l'Université de Toronto, à l'Université Harvard, à l'Université de Virginie et à l'Université de Virginie occidentale. « Nous avons également démontré que cela pourrait être une technique utile qui nous permet de mieux surveiller les patients afin de déterminer si leur cancer du cerveau a progressé », a déclaré le Dr Woodworth, qui est également directeur du programme sur les tumeurs cérébrales à l'Université du Maryland Marlene et Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center (UMGCCC).
Lui et son équipe ont démontré que l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique facilitait l'utilisation d'un
« biopsie liquide », qui est un test sanguin qui détecte les biomarqueurs du cancer, qui peuvent inclure des fragments d'ADN, des protéines et d'autres composants de l'environnement liquide entourant le site de la tumeur.
De tels biomarqueurs ont été utilisés dans d’autres cancers pour déterminer si la tumeur est restée stable ou si elle a le potentiel de progresser, voire de métastaser. Jusqu'à présent, cependant, ces tests n'ont pas été utilisés chez les patients atteints d'un cancer du cerveau, car la plupart des composants ne peuvent jamais passer du cerveau dans la circulation sanguine en raison de la barrière hémato-encéphalique.
« Ces biomarqueurs liquides se sont révélés étroitement concordants avec les résultats pour les patients au fil du temps, la survie sans progression et la survie globale », a déclaré le Dr Woodworth.
Bien que le témozolomide soit le traitement standard du glioblastome, le médicament est généralement bloqué par la barrière hémato-encéphalique, des études montrant que moins de 20 % atteignent le cerveau des patients. Cette étude n'a pas déterminé la quantité exacte de témozolomide devant atteindre le cerveau de chaque patient, mais des études antérieures ont montré que l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique avant l'administration d'une chimiothérapie peut augmenter considérablement la quantité atteignant le site tumoral d'origine.
Le glioblastome est le type de tumeur cérébrale maligne le plus courant et le plus mortel. Le taux de survie à cinq ans n'est que de 5,5 pour cent et les patients vivent en moyenne 14 à 16 mois après le diagnostic lorsqu'ils sont traités par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, le cas échéant. La tumeur maligne réapparaît presque toujours même après son retrait en raison des cellules cancéreuses infiltrantes résiduelles qui subsistent après le traitement.
La barrière hémato-encéphalique est un réseau spécialisé de cellules vasculaires et cérébrales qui agit comme système de sécurité du cerveau pour le protéger contre l'invasion de toxines et de microbes dangereux. Il peut être ouvert temporairement à l’aide d’un appareil à ultrasons focalisé spécialisé. Ce processus commence par l'injection de bulles microscopiques remplies de gaz inerte dans la circulation sanguine du patient. Guidées par une IRM, des régions précises du cerveau sont ciblées pendant que circulent les microbulles injectées.
« Lors de l'excitation sous des ondes ultrasonores de faible intensité, les microbulles oscillent dans le champ énergétique, provoquant des perturbations mécaniques temporaires dans les parois des vaisseaux sanguins du cerveau », a déclaré Pavlos Anastasiadis, PhD, professeur adjoint de neurochirurgie à l'UMSOM et expert en biophysique par ultrasons.
Des études antérieures dirigées par le Dr Woodworth et les co-investigateurs de cet essai ont montré que l'ouverture temporaire de la barrière hémato-encéphalique peut être réalisée de manière sûre et réalisable chez les patients atteints d'une tumeur cérébrale. Lui et son équipe ont mené cette procédure chez le premier patient atteint d'un cancer du cerveau aux États-Unis en 2018 à l'UMMC après que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'essai clinique inaugural.
« Les découvertes du Dr Woodworth sont profondément passionnantes et constituent un pas en avant significatif pour le domaine », a déclaré Taofeek K. Owonikoko, MD, PhD, directeur exécutif de l'UMGCCC. « Les patients atteints de glioblastome ont eu peu d'options de traitement efficaces, et l'UMGCCC est fier d'être à l'avant-garde des efforts visant à redonner espoir à ces patients et à leurs familles.
De futurs essais pourraient utiliser des ultrasons focalisés aux côtés d’autres agents de chimiothérapie pour tester l’efficacité de médicaments jamais utilisés dans le cancer du cerveau en raison de leur inefficacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.
« Cet essai révolutionnaire a fourni un nouveau paradigme pronostique et thérapeutique potentiel pour les 15 000 Américains qui reçoivent chaque année un diagnostic de cette forme mortelle de cancer du cerveau », a déclaré le doyen de l'UMSOM, Mark T. Gladwin, MD, professeur émérite John Z. et Akiko K. Bowers et vice-président des affaires médicales à l'Université du Maryland à Baltimore. « La libération de biomarqueurs dans la circulation sanguine offre une nouvelle méthode possible pour une surveillance simple et systématique des régions du cerveau sans avoir besoin de biopsies invasives. Avoir la capacité d'ouvrir la barrière hémato-encéphalique pourrait également ouvrir la voie à l'essai de nouveaux traitements pour voir s'ils offrent d'autres avantages pour prolonger la vie. »
« Pour les milliers de personnes qui reçoivent ce diagnostic dévastateur chaque année, l'importance de cette avancée ne peut être surestimée », a déclaré Bert W. O'Malley, MD, président et chef de la direction de l'UMMC. « Le succès de cet essai apporte un nouvel élan et accélère encore la recherche de thérapies ciblées contre le glioblastome et d'autres cancers du cerveau. L'espoir a été redéfini pour ces familles. »
Le Dr Woodworth est également co-dirigeant d'un plus grand essai pivot axé sur le diagnostic chez les patients atteints de glioblastome appelé LIBERATE (NCT05383872) en partenariat avec ReFOCUSED (The Research Consortium for Transcranial Focused UltraSound-Enhanced Drug Delivery & Diagnostics). ReFOCUSED est un groupe croissant de chercheurs de plus de 20 sites en Amérique du Nord dont l'objectif est d'utiliser les nouvelles opportunités offertes par l'échographie focalisée guidée par IRM améliorer les résultats cliniques des maladies cérébrales. L'essai LIBERATE est actuellement fermé aux inscriptions.
Cet essai a été financé par le fabricant d'appareils Insightec Inc. (Miami, FL), une société d'appareils à ultrasons focalisés guidés par IRM, et les National Institutes of Health (NIH) (R21NS113016).
