Une étude révèle comment une enzyme ARN pilote le passage postnatal du glucose aux acides gras dans les cellules cardiaques, soulignant que la cétogenèse est essentielle au métabolisme.
Étude: L'ARNt méthyltransférase Mettl1 régit la cétogenèse par régulation translationnelle et pilote la reprogrammation métabolique dans la maturation des cardiomyocytes. Crédit d'image : Place d'argent/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Nature Recherche cardiovasculairedes chercheurs étudient l'influence de l'enzyme Mettl1 modifiant l'acide ribonucléique (ARN) sur le métabolisme énergétique et la maturation des cellules cardiaques après la naissance.
Sommaire
Comment la cétogenèse est-elle impliquée dans la fonction cardiaque ?
Les cellules cardiaques subissent des changements importants peu de temps après la naissance, passant d’un métabolisme énergétique basé sur le glucose à un métabolisme énergétique basé sur l’oxydation des acides gras, un processus vital pour leur maturation. Des transformations structurelles et une capacité oxydative accrue accompagnent ce changement. Bien que le rôle des facteurs de transcription et des microARN dans ce processus ait été largement étudié, des preuves récentes suggèrent que les modifications de l'ARN pourraient également réguler l'expression des gènes au cours du développement cardiaque.
La cétogenèse, qui est le processus de génération de corps cétoniques comme le β-hydroxybutyrate, culmine dans les cœurs néonatals, indiquant ainsi son importance potentielle dans la maturation cellulaire. De plus, les mutations génétiques qui altèrent ce processus de développement peuvent entraîner de graves problèmes cardiaques.
Malgré ces observations, les mécanismes partagés entre la cétogenèse et la maturation des cellules cardiaques restent flous. De plus, les rôles spécifiques des enzymes modifiant l’ARN dans ces changements métaboliques et structurels n’ont pas été entièrement explorés.
À propos de l'étude
La présente étude a exploré le rôle de Mettl1, une enzyme responsable de la méthylation de l'ARN de transfert, dans la maturation postnatale des cardiomyocytes.
À cette fin, des souris génétiquement modifiées portant une délétion Mettl1 spécifique aux cardiomyocytes ont été utilisées pour étudier ses effets sur le développement des cellules cardiaques. Le in vivo les techniques d'évaluation comprenaient l'échocardiographie pour évaluer la fonction cardiaque, ainsi que des examens histologiques pour analyser les changements structurels tels que l'organisation des sarcomères et la morphologie mitochondriale.
Plusieurs in vitro des expériences utilisant des myocytes ventriculaires néonatals de rat avec une expression réduite de Mettl1 ont également été réalisées. Au cours de ces expériences, les cellules ont été exposées à des acides gras pour simuler les conditions nécessaires à la maturation. Tous les changements dans l'organisation des sarcomères, la signalisation calcique et l'expression de gènes liés au métabolisme énergétique ont été enregistrés.
Des techniques moléculaires avancées, notamment la transcriptomique, le profilage des ribosomes et la métabolomique, ont été utilisées pour identifier les changements dans l'expression des gènes et les voies métaboliques. La quantification du β-hydroxybutyrate, un produit de la cétogenèse, a été réalisée dans les tissus cardiaques et les cellules afin d'élucider le rôle de Mettl1 dans la production de cétones.
La chromatographie liquide-spectrométrie de masse a également été utilisée pour évaluer le métabolisme lipidique et les modifications protéiques post-traductionnelles. Les interventions comprenaient une supplémentation en β-hydroxybutyrate et une surexpression de Hmgcs2 pour sauver les défauts observés. Ces approches ont permis de mieux comprendre comment les modifications médiées par Mettl1 influencent l'efficacité translationnelle et les processus métaboliques en aval.
Résultats de l'étude
Mettl1 joue un rôle essentiel dans la maturation des cellules cardiaques en régulant la cétogenèse. Plus précisément, les chercheurs ont observé que la perte de l’activité de Mettl1 entraînait une réduction de l’expression de Hmgcs2, essentielle à la production de cétones, entraînant ainsi une diminution des niveaux de β-hydroxybutyrate dans les cœurs de souris néonatales. Cette carence a altéré la transition du métabolisme du glucose vers celui des acides gras, caractéristique distincte des cardiomyocytes matures.
Les analyses transcriptomiques et protéomiques ont révélé que la perte de Mettl1 perturbait la traduction des gènes essentiels à l'oxydation des acides gras et à la phosphorylation oxydative tout en régulant positivement les voies liées à la glycolyse. De plus, le profilage métabolomique a confirmé l’accumulation d’intermédiaires glycolytiques et la réduction des intermédiaires d’oxydation des acides gras. De plus, une accumulation de gouttelettes lipidiques et une altération des taux de triglycérides et de cholestérol ont été observées, indiquant ainsi des déséquilibres métaboliques.
Le in vitro des expériences ont démontré que les cellules cardiaques déficientes en Mettl1 présentaient des sarcomères raccourcis, une taille mitochondriale réduite et une signalisation calcique altérée, qui sont toutes des caractéristiques de cardiomyocytes immatures. Cependant, la supplémentation en β-hydroxybutyrate ou la surexpression de Hmgcs2 ont amélioré ces défauts, ce qui a restauré la structure des sarcomères, la fonction mitochondriale et les niveaux d'adénosine triphosphate (ATP). Ces interventions ont également amélioré le métabolisme des acides gras, comme en témoigne l’augmentation de la consommation d’oxygène et la réduction de l’accumulation de lipides.
Des modifications post-traductionnelles, telles que la β-hydroxybutyrylation de la lysine, ont été identifiées comme les mécanismes par lesquels la cétogenèse soutient l'activité enzymatique métabolique. Des modifications réduites des enzymes liées au cycle de l’acide tricarboxylique et à l’oxydation des acides gras ont été observées dans les cellules déficientes en Mettl1.
Conclusions
L’activité de l’enzyme de méthylation de l’ARN de transfert Mettl1 contrôle la maturation des cellules cardiaques en pilotant la cétogenèse et la reprogrammation métabolique. Les résultats de l'étude démontrent également que Mettl1 est essentiel à la maturation des cellules cardiaques néonatales grâce à sa régulation de la cétogenèse et à la traduction de Hmgcs2, ce qui facilite le passage métabolique de la glycolyse à l'oxydation des acides gras pour assurer une production d'énergie et un développement cellulaire appropriés.
Ces observations confirment l'importance des modifications de l'ARN dans la fonction cardiaque. Ainsi, cibler Mettl1 ou la cétogenèse pourrait fournir de nouvelles stratégies pour traiter les troubles cardiaques métaboliques et développementaux.
