Le cancer colorectal (CRC), un type de cancer qui affecte le gros intestin et le rectum, est l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Le paysage mutationnel du CRC est bien caractérisé, révélant des anomalies génétiques pathogènes clés qui stimulent la cancérogenèse (développement du cancer) et la progression de la maladie. De plus, un modèle de carcinogenèse colorectal par étapes a été proposé dans lequel les cellules épithéliales normales transitent vers l'adénome (tumeur non cancéreuse) puis vers le carcinome (tumeur cancéreuse) lorsqu'ils acquièrent séquentiellement des mutations génétiques.
Mutations dans APC, TP53, Kraset Pik3ca Les gènes ont été fréquemment rapportés chez les patients atteints de CRC et stimulent la formation de tumeurs. Cependant, la fréquence de ces mutations varie avec l'emplacement de la tumeur; APC et TP53 Les mutations sont plus fréquentes dans le cancer du côlon gauche, tandis que Kras Les mutations sont plus fréquentes dans le cancer du côlon droit. De plus, l'emplacement de la tumeur influence également sa morphologie, sa filtration des cellules immunitaires, son pronostic, ses métastases et sa réponse au traitement, ce qui suggère que les mécanismes sous-jacents au développement tumoral sont probablement spécifiques au site.
Récemment, Braf Des mutations ont été impliquées dans le développement de tumeurs avec une basse fréquence de APC, TP53, Kraset Pik3ca Mutations. Ces tumeurs sont connues pour se développer via des mécanismes génétiques et épigénétiques alternatifs, également connus sous le nom de «voie dentelée». Un autre modèle de carcinogenèse basé sur Braf Les mutations, l'instabilité des microsatellites (MSI) et l'état du phénotype du méthylateur de l'îlot CPG ont été proposés, bien que les mécanismes sous-jacents restent inconnus.
To bridge this gap, a team of researchers led by Dr. Hideyuki Saya, Director of the Oncology Innovation Center, Fujita Health University, Japan, including Associate Professor Tetsuya Takimoto, Dr. Yuko Chikaishi, and Dr. Hiroshi Matsuoka, analyzed CRC tumors with high tumor mutation burden (TMB) to characterize Braf-Les mutations associées et déchiffrent leur rôle dans la cancérogenèse des tumeurs dépourvues d'oncogènes majeurs. Donner un aperçu de leur travail, dans une étude publiée dans Science du cancer Le 16 janvier 2025, explique le Dr Saya, « Nous avons observé que les CRC survenant dans le côlon droit et gauche diffèrent à la fois dans leurs mécanismes oncogènes et leurs caractéristiques biologiques. En conséquence, les approches de traitement devraient également différer. L'analyse du génome pour chaque type de cancer peut guider la sélection du traitement et aider à améliorer les résultats des patients atteints de CRC. »
Les chercheurs ont effectué une technique ciblée de séquençage du séquençage de l'exome-A utilisé pour analyser les régions codant pour les protéines du génome en utilisant des échantillons de tumeurs obtenus auprès de 150 patients atteints de CRC. Ils ont utilisé un système d'analyse du génome du cancer interne propriétaire et ont évalué le type et les fréquences des mutations génétiques basées sur le TMB, le MSI et le site tumoral. 14 tumeurs ont été classées comme High TMB. Notamment, 12 tumeurs sur 14 étaient situées dans le côlon droit et avaient un haut Braf Fréquence de mutation et MSI élevé. De plus, un TMB élevé était significativement associé à un âge plus élevé et à un statut élevé de MSI.
De plus, les mutations dans les transducteurs de réponse aux dommages à l'ADN, tels que ATM et PÔLE, et gènes de voie de réparation de mésappariement Msh2 et Msh6, étaient fréquents et significativement associés à un TMB élevé. L'analyse de la signature mutationnelle a révélé que ces mutations précèdent probablement Braf Mutations associées à l'activation de la voie dentelée, suggérant leur rôle potentiel dans la cancérogenèse précoce.
Tandis que les tumeurs de hauteur de TMB ne sont pas abrites APC, TP53ou Kras mutations, L'analyse a révélé des mutations dans les gènes pour les voies liées à ces oncogènes clés, y compris les mutations des gènes de la voie des récepteurs tyrosine kinase (RTK)-RAS, Brafphosphatidylinositol 3-kinase (Pi3k) gènes de voie, PTEN, et les gènes de voie encoche; Ces mutations contribuent probablement à la survie et au maintien de la tumeur.
Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que les tumeurs CRC à hauteur de TMB proviennent probablement d'une population hétérogène de cellules qui abritent de nombreuses mutations géniques distinctes des oncogènes du conducteur. Les chercheurs spéculent ainsi que ces tumeurs à hauteur de TMB s'appuient sur des mutations géniques alternatives qui peuvent bien répondre aux traitements et immunothérapies ciblés. Partageant ses pensées finales, dit le Dr Saya, « Actuellement, l'analyse du génome du cancer n'est effectuée que pour un sous-ensemble de patients atteints de cancer. Cependant, à l'avenir, il pourrait bien devenir un test standard pour tous les cancers pour mieux comprendre leurs caractéristiques génomiques et concevoir des stratégies de traitement appropriées. »
Actuellement, l'équipe optimise le système d'analyse du génome du cancer interne pour l'intégrer dans le diagnostic des traitements du CRC et des tailleurs basés sur des mutations génétiques. À long terme, ces efforts pourraient ouvrir la voie à plusieurs progrès en oncologie de précision.
