Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est le type de cancer du poumon le plus courant chez l’homme. Certains patients atteints de NSCLC reçoivent une thérapie appelée blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) qui aide à tuer les cellules cancéreuses en revigorant un sous-ensemble de cellules immunitaires appelées cellules T, qui sont « épuisées » et ont cessé de fonctionner. Cependant, environ 35 % seulement des patients atteints de CPNPC répondent au traitement par ICB. Le laboratoire de Stefani Spranger au département de biologie du MIT explore les mécanismes derrière cette résistance, dans le but d’inspirer de nouvelles thérapies pour mieux traiter les patients atteints de CPNPC. Dans une nouvelle étude publiée le 29 octobre dans Immunologie scientifique, une équipe dirigée par le postdoctorant du laboratoire Spranger, Brendan Horton, a révélé ce qui fait que les cellules T ne répondent pas à l’ICB – ; et propose une solution possible.
Les scientifiques ont longtemps pensé que les conditions au sein d’une tumeur étaient responsables de déterminer quand les cellules T cessent de fonctionner et s’épuisent après avoir été surstimulées ou travaillé trop longtemps pour combattre une tumeur. C’est pourquoi les médecins prescrivent des ICB pour traiter le cancer – ; ICB peut revigorer les cellules T épuisées dans une tumeur. Cependant, les nouvelles expériences de Horton montrent que certaines cellules T résistantes aux ICB cessent de fonctionner avant même d’entrer dans la tumeur. Ces cellules T ne sont pas réellement épuisées, mais deviennent plutôt dysfonctionnelles en raison de changements dans l’expression des gènes qui surviennent tôt lors de l’activation d’une cellule T, qui se produit dans les ganglions lymphatiques. Une fois activées, les cellules T se différencient en certains états fonctionnels, qui se distinguent par leurs modèles d’expression génique uniques.
L’idée que l’état dysfonctionnel qui conduit à la résistance à l’ICB survient avant que les cellules T n’entrent dans la tumeur est assez nouvelle, déclare Spranger, professeur de développement de carrière Howard S. et Linda B. Stern, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research, et l’auteur principal de l’étude.
« Nous montrons que cet état est en fait une condition prédéfinie et que les cellules T ne répondent déjà pas au traitement avant d’entrer dans la tumeur », dit-elle. En conséquence, explique-t-elle, les thérapies ICB qui agissent en revigorant les cellules T épuisées dans la tumeur sont moins susceptibles d’être efficaces. Cela suggère que la combinaison d’ICB avec d’autres formes d’immunothérapie qui ciblent différemment les cellules T pourrait être une approche plus efficace pour aider le système immunitaire à combattre ce sous-ensemble de cancer du poumon.
Afin de déterminer pourquoi certaines tumeurs sont résistantes à l’ICB, Horton et l’équipe de recherche ont étudié les cellules T dans des modèles murins de NSCLC. Les chercheurs ont séquencé l’ARN messager des cellules T réactives et non réactives afin d’identifier toute différence entre les cellules T. Soutenus en partie par le Koch Institute Frontier Research Program, ils ont utilisé une technique appelée Seq-Well, développée dans le laboratoire d’un autre membre de l’Institut Koch, J. Christopher Love, le professeur Raymond A. (1921) et Helen E. St. Laurent de Génie chimique et co-auteur de l’étude. La technique permet le profilage rapide de l’expression génique de cellules individuelles, ce qui a permis à Spranger et Horton d’avoir un aperçu très granulaire des modèles d’expression génique des cellules T qu’ils étudiaient.
Seq-Well a révélé des modèles distincts d’expression génique entre les cellules T sensibles et non sensibles. Ces différences, qui sont déterminées lorsque les cellules T assument leurs états fonctionnels spécialisés, peuvent être la cause sous-jacente de la résistance à l’ICB.
Maintenant que Horton et ses collègues avaient une explication possible pour laquelle certaines cellules T ne répondaient pas à l’ICB, ils ont décidé de voir s’ils pouvaient aider les cellules T résistantes à l’ICB à tuer les cellules tumorales. En analysant les profils d’expression génique des cellules T non réactives, les chercheurs avaient remarqué que ces cellules T avaient une expression plus faible des récepteurs de certaines cytokines, de petites protéines qui contrôlent l’activité du système immunitaire. Pour contrer cela, les chercheurs ont traité des tumeurs pulmonaires dans des modèles murins avec des cytokines supplémentaires. En conséquence, les cellules T auparavant non réactives étaient alors capables de combattre les tumeurs – ; ce qui signifie que la thérapie par cytokines a empêché, et potentiellement même inversé, le dysfonctionnement.
L’administration d’un traitement par cytokines à des patients humains n’est actuellement pas sûre, car les cytokines peuvent provoquer des effets secondaires graves ainsi qu’une réaction appelée « tempête de cytokines », qui peut produire de graves fièvres, inflammations, fatigue et nausées. Cependant, des efforts sont en cours pour déterminer comment administrer en toute sécurité des cytokines à des tumeurs spécifiques. À l’avenir, Spranger et Horton soupçonnent que la thérapie par cytokines pourrait être utilisée en combinaison avec l’ICB.
« C’est potentiellement quelque chose qui pourrait être traduit en une thérapeutique qui pourrait augmenter le taux de réponse thérapeutique dans le cancer du poumon non à petites cellules », a déclaré Horton.
Spranger convient que ce travail aidera les chercheurs à développer des thérapies anticancéreuses plus innovantes, en particulier parce que les chercheurs se sont historiquement concentrés sur l’épuisement des cellules T plutôt que sur le rôle antérieur que les états fonctionnels des cellules T pourraient jouer dans le cancer.
« Si les lymphocytes T deviennent dysfonctionnels dès le début, l’ICB ne sera pas efficace et nous devons sortir des sentiers battus », dit-elle. « Il y a plus de preuves, et d’autres laboratoires le montrent maintenant également, que l’état fonctionnel de la cellule T est en fait assez important dans les thérapies contre le cancer. » Pour Spranger, cela signifie que la thérapie par cytokines « pourrait être une voie thérapeutique » pour les patients atteints de NSCLC au-delà de l’ICB.
Jeffrey Bluestone, professeur distingué AW et Mary Margaret Clausen de métabolisme et d’endocrinologie à l’Université de Californie-San Francisco, qui n’était pas impliqué dans l’article, est d’accord. « L’étude offre une opportunité potentielle de » sauver « l’immunité chez les patients non-répondeurs NSCLC avec des thérapies combinées appropriées », dit-il.
