Au cours des cinq dernières années, des médicaments appelés GLP-1 ont révolutionné le traitement des troubles métaboliques comme l’obésité, le diabète et la stéatose hépatique. Vendus sous les marques Ozempic, Wegovy, Mounjaro et Zepbound, ces médicaments sont très efficaces pour aider les gens à perdre du poids et à gérer leur glycémie. Cependant, ils comportent certains risques. Certaines personnes prenant des GLP-1 ressentent des nausées et d’autres effets secondaires gastro-intestinaux qui peuvent être difficiles à gérer. Et, en supprimant l’appétit et en réduisant l’apport alimentaire, ils peuvent potentiellement provoquer des carences nutritionnelles et une perte musculaire, ce qui peut entraîner une fragilité et d’autres problèmes à long terme.
À l’UC Berkeley, des chercheurs ont découvert un nouveau traitement potentiel contre l’obésité et le diabète qui agit en augmentant la dépense énergétique – en stimulant le taux métabolique du corps – plutôt qu’en limitant l’apport énergétique.
Dans une étude publiée aujourd’hui en ligne dans la revue Avancées scientifiques, les chercheurs montrent qu’un composé moléculaire appelé acide 5-tétradécyloxy-2-furoïque (TOFA) est capable de bloquer la production de lipides comme le cholestérol et les triglycérides tout en activant simultanément des gènes qui aident les cellules à brûler les graisses et à générer de l’énergie.
Lors d’expériences sur des souris, les chercheurs ont découvert que le TOFA est efficace pour améliorer la sensibilité à l’insuline et le contrôle du glucose, réduire les triglycérides et améliorer les caractéristiques de la stéatose hépatique. Lorsque des souris obèses ont pris le composé, elles ont perdu du poids grâce à la graisse, mais n’ont subi aucune perte significative de masse musculaire maigre.
Le poids corporel réagit à deux leviers : absorber moins de calories ou dépenser plus d’énergie. Les GLP-1 fonctionnent presque entièrement sur le premier, nous nous sommes donc tournés vers le second. »
Anders Näär, professeur de biologie métabolique et de nutrition à l’UC Berkeley et auteur principal de l’étude
Le TOFA a été découvert pour la première fois dans les années 1970 et est connu pour faire partie d’une classe de composés appelés inhibiteurs de l’ACC, qui aident à bloquer la production de lipides dans le corps. Bien que plusieurs inhibiteurs de l’ACC aient atteint un stade intermédiaire des tests cliniques, aucun n’a été approuvé pour le traitement des maladies métaboliques. Cela est dû en grande partie au fait que bon nombre de ces composés peuvent également augmenter les triglycérides, ce qui présente un risque important pour la santé cardiaque.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que le TOFA n’agit pas seulement comme un inhibiteur de l’ACC, mais active également PPARα et PPARδ, des récepteurs cellulaires qui activent les gènes qui permettent aux cellules d’absorber les graisses et de les brûler pour produire de l’énergie. Chez la souris, les cellules brûlent jusqu’à 18 % d’énergie en plus sans modification de l’activité physique ni augmentation de la température corporelle. Peut-être à cause de ce double mécanisme, le TOFA n’a pas non plus augmenté les triglycérides comme les autres inhibiteurs de l’ACC.
« TOFA semble engager une réponse métabolique coordonnée », a déclaré le premier auteur de l’étude, Justin Y. Lee, étudiant postdoctoral à l’UCSF qui a mené la recherche dans le cadre d’un doctorat. étudiant à Berkeley. « Il ne s’agit pas simplement de bloquer la synthèse des lipides. Il active également les voies de dépense énergétique qui peuvent aider le corps à gérer plus efficacement l’excès de lipides et de glucose. »
Lorsque les chercheurs ont essayé de donner à des souris deux composés distincts – un pour bloquer la production de lipides et un second pour augmenter la dépense énergétique – ils ont découvert que la combinaison n’était pas aussi efficace pour améliorer la santé métabolique globale que le TOFA seul.
Les chercheurs ont également étudié si le TOFA pouvait être utilisé avec des médicaments GLP-1 comme le sémaglutide, vendu sous les marques Ozempic ou Wegovy, et le tirzépatide, vendu sous les noms de Mounjaro et Zepbound. Chez la souris, ils ont découvert que l’association du TOFA avec ces médicaments GLP-1 entraînait de plus grandes améliorations du poids corporel, du contrôle de la glycémie, des taux d’insuline et des triglycérides que l’un ou l’autre traitement seul.
« Dans nos expériences combinées, le TOFA a fonctionné de manière additive ou synergique avec les médicaments coupe-faim GLP-1, nous le considérons donc comme un complément plutôt que comme un remplacement », a déclaré Näär.
Les chercheurs préviennent que le TOFA n’a été étudié que chez les animaux et que son innocuité et son efficacité chez l’homme n’ont pas encore été testées. Avec le soutien de l’écosystème entrepreneurial des sciences de la vie de Berkeley, notamment Nucleate et Berkeley SkyDeck, ils ont fondé une nouvelle société, ReRx Therapeutics, pour aider à réaliser ce travail auprès des patients.
Le travail a été soutenu par des fonds discrétionnaires de l’UC Berkeley, avec l’aide du UCSF Liver Center et du Animal Phenotyping Core de l’Université du Michigan. Les autres auteurs incluent Chi Zhu, Melissa A. Boldridge, Rachelle L. Stark, Lei Xu, Federico Gonzalez, Xin Tang, Kaitlyn T. Dang et Kook Son de Berkeley ; Gracia Bonilla, Kashish Chetal et Ruslan I. Sadreyev du Massachusetts General Hospital ; Kosuke Watari et Michael Karin de l’Université de Californie à San Diego ; Christina Papa et Bilal N. Sheikh du Centre Helmholtz de Munich ; Prabha Ibrahim de ReRx Therapeutics.
