Alors que la plupart des cas de COVID-19 sont asymptomatiques ou bénins, les complications graves associées à la détresse respiratoire aiguë ont entraîné plus d'un million de décès dans le monde en quelques mois seulement.
Des chercheurs du Morgridge Institute for Research, de l'Université du Wisconsin-Madison et du Albany Medical College ont cherché à mieux comprendre les facteurs moléculaires qui déterminent la gravité du COVID-19 et à offrir un aperçu des options de traitement pour les personnes atteintes d'une maladie avancée.
L'étude collaborative publiée en ligne dans Systèmes cellulaires identifié plus de 200 caractéristiques moléculaires fortement corrélées à la gravité du COVID-19.
À ma connaissance, c'est la plus grande étude de résultats. Je sais qu'il existe de grandes études axées sur les diagnostics (infectés ou non infectés). Nous avons un grand groupe de patients COVID uniquement, mais avec une différence très granulaire en termes de gravité… c'est quelque chose que je n'avais pas vu. «
Dr Ariel Jaitovich, médecin pulmonaire et de soins intensifs, Albany Medical Center
L'équipe a analysé 102 échantillons de sang provenant de patients diagnostiqués avec COVID-19 et 26 échantillons de patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) -; mais négatif pour COVID-19 -; comme contrôles.
«J'avais l'impression que nous avions une opportunité unique avec la cohorte d'Ariel qu'il avait recrutée. C'était très tôt dans l'épidémie de COVID ici aux États-Unis, donc il était vraiment à l'avant-garde pour obtenir ces types d'échantillons de la clinique,» dit Josh Coon, chercheur sur le métabolisme de Morgridge et professeur de chimie biomoléculaire à la faculté de médecine et de santé publique UW-Madison.
À l'aide de méthodes de spectrométrie de masse, de séquençage d'ARN et d'apprentissage automatique, les chercheurs ont exploré une base de données de plus de 17 000 protéines, métabolites, lipides et transcriptions d'ARN différents associés à des résultats cliniques.
Ils ont identifié 219 molécules et gènes qui influencent la coagulation sanguine, les dommages aux vaisseaux, l'inflammation et d'autres processus biologiques qui joueraient un rôle dans la maladie grave.
«Nous avons dû réfléchir sérieusement à la manière de les comparer aux données existantes», explique Ron Stewart, chercheur à Morgridge et directeur associé de la bioinformatique dont l'équipe était chargée d'analyser les données du transcriptome. «Ce que nous avons en grande partie constaté, c'est que nous avons récapitulé les travaux antérieurs, ce qui est bien.
Un aspect particulièrement unique de l'étude, qui a contribué à l'ensemble de données robuste, était l'utilisation par l'équipe d'échantillons de plasma.
«La plupart des recherches effectuées en protéomique, les échantillons de sang utilisent la fraction sérique qui ne possède pas les facteurs de coagulation», explique Jaitovich. « Ceci est très important car les patients atteints de COVID-19 ont une activité de coagulation accélérée. »
Un métabolite appelé citrate est utilisé comme anticoagulant thérapeutique pour diminuer le risque de coagulation. Pourtant, l'étude a révélé que la présence de citrate métabolique diminuait à mesure que les patients présentaient une maladie plus grave.
«Le fait que le citrate soit réduit chez ces patients indiquera potentiellement que la réduction facilite le phénotype d'hypercoagulation que nous avons trouvé chez ces patients», explique Jaitovich.
Une autre molécule pouvant contribuer à l'hypercoagulation dans le COVID-19 sévère est une protéine appelée gelsoline, qui est normalement libérée en réponse à une inflammation due à une lésion cellulaire ou une infection. La gelsoline a également été réduite dans les échantillons de plasma provenant de personnes atteintes d'une maladie grave.
En plus des biomarqueurs associés à l'hypercoagulation, l'équipe a également identifié un groupe de protéines impliquées dans les dommages aux vaisseaux sanguins, avec une abondance plus élevée dans les échantillons graves de COVID-19.
«Il y a tous ces facteurs en amont du processus qui sont en train d'être modifiés, que vous devez aborder autant que le processus de coagulation pour gérer ce phénotype», explique Evgenia Shishkova, assistante scientifique du Coon Lab.
L'analyse a également révélé des niveaux accrus de protéines et de gènes régulés à la hausse impliqués dans la dégranulation des neutrophiles, qui ont été associés à l'inflammation, à la thrombose et au développement du SDRA.
« Il semble donc qu'il y ait cette interaction très forte entre la réponse inflammatoire et probablement ces événements thrombotiques, qui sont également observés chez les patients COVID », explique Katie Overmyer, directrice associée du laboratoire de spectrométrie de masse biomoléculaire à UW-Madison.
Enfin, l'analyse multi-omique a révélé un réseau de lipoprotéines de haute densité -; les protéines APOA1 et APOA2, et un groupe de lipides appelés plasmalogènes qui agissent comme antioxydants -; étaient tous inférieurs dans les cas graves de COVID-19.
«Ces aspects n'étaient pas sur notre radar», déclare Jaitovich. « La capacité de fusionner ces dimensions dans un seul récit unificateur nous a permis de donner un sens à des choses qui nous étaient complètement obscurcies. »
Et en identifiant ces différentes molécules, il ouvre le potentiel pour développer des thérapies ciblées qui peuvent aider à soulager la maladie.
«Nous pouvons offrir des données concrètes aux personnes qui sont des spécialistes dans tous ces différents domaines et peut-être en apprendre davantage sur les perspectives selon lesquelles ce qu'ils pensent pourrait avoir un impact sur COVID», déclare Coon.
Les chercheurs ont rendu les données accessibles au public via un outil Web interactif, covid-omics.app, où la communauté scientifique a comparé et analysé les données ainsi que leurs propres flux de travail.
Coon ajoute: « Je pense que nous avons essayé de faire de notre mieux pour mettre en évidence les vignettes que nous pensons importantes, mais le plus grand impact viendra probablement de la capacité de la communauté à creuser cela. »
La source:
Institut de recherche Morgridge
Référence du journal:
Overmyer, K. A., et al. (2020) Analyse multi-omique à grande échelle de la gravité du COVID-19. Systèmes cellulaires. doi.org/10.1016/j.cels.2020.10.003.
