Une étude récente menée à l’Université de Pennsylvanie et au Children’s Hospital de Philadelphie, aux États-Unis, a révélé le mécanisme de l’hyperactivation plaquettaire chez les patients gravement malades atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Selon les résultats de l’étude, l’agrégation plaquettaire aberrante et les complications cardiovasculaires observées chez les patients COVID-19 sont principalement médiées par la signalisation des immunorécepteurs induite par la tyrosine kinase Syk ainsi que la signalisation de la voie du complément C5a / C5aR. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Arrière-plan
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la thrombose sont deux caractéristiques majeures de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Les complications cardiovasculaires dues à l’hypercoagulation sont associées à une morbidité et une mortalité significatives chez les patients hospitalisés COVID-19. Des études portant sur les détails mécaniques de la thrombose dans le COVID-19 ont indiqué que l’hyperactivation des plaquettes et l’hyperactivation ultérieure de la voie de coagulation sanguine sont les principales causes de la formation de caillots sanguins à l’intérieur des vaisseaux sanguins, qui est en outre associée à l’embolie pulmonaire.
En plus d’induire la formation de caillots sanguins, les plaquettes jouent un rôle essentiel dans l’amorçage des cellules immunitaires et la médiation de l’inflammation. Chez les patients atteints de COVID-19 sévère, une augmentation de la formation d’agrégats plaquettes-monocytes a été observée.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont caractérisé les voies d’activation plaquettaire chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades afin d’identifier les facteurs / voies responsables des complications cardiovasculaires.
Étudier le design
L’étude a été menée sur des patients confirmés COVID-19 qui ont été admis à l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie. En outre, des agents de santé séropositifs avec un statut COVID-19 négatif (COVID-19 récupérés) et des donneurs sains ont également été recrutés.
Des échantillons de sang périphérique prélevés sur tous les participants ont été traités pour l’isolement des plaquettes. Après, in vitro des tests d’activation des plaquettes ont été réalisés pour examiner la capacité des échantillons de plasma provenant de patients à activer des plaquettes témoins saines provenant de donneurs.
Observations importantes
Les scientifiques ont examiné l’expression de surface de la P-sélectine en tant que marqueur de l’activation plaquettaire. Parmi tous les groupes d’étude, l’expression de la P-sélectine était la plus élevée chez les patients COVID-19 par rapport à celle des individus récupérés COVID-19 et des donneurs sains.
En stimulant expérimentalement l’activation plaquettaire, les scientifiques ont observé que la dégranulation et la régulation à la hausse de la P-sélectine de surface étaient les plus élevées chez les donneurs sains, suivis des individus récupérés par COVID-19 et des patients COVID-19. Ces observations indiquent que bien que les patients atteints de COVID-19 présentent une hyperactivation plaquettaire au départ, les plaquettes sont fonctionnellement privées d’activités physiologiques.
Sur la base de l’état clinique de la thrombose et des comorbidités, les patients COVID-19 inclus dans l’étude ont reçu différents types de traitements anticoagulants, y compris des traitements à dose complète, standard de soins et prophylactiques. Les scientifiques ont utilisé cette différence dans le traitement anticoagulant pour étudier davantage l’expression de surface de la sélection P. Leur analyse a révélé que les patients recevant un traitement à dose complète avaient l’expression de surface la plus élevée de la sélection P.
De même, les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire présentaient une expression de la P-sélectine plus élevée que ceux sans facteurs de risque. Ces observations indiquent que l’hyperactivation plaquettaire chez les patients atteints de COVID-19 est associée à un traitement anticoagulant à dose complète et / ou à la présence de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.
Mécanisme d’hyperactivation plaquettaire
Pour déterminer le mécanisme de l’hyperactivation plaquettaire, les scientifiques ont incubé des échantillons de plasma provenant de patients avec des plaquettes témoins saines provenant de donneurs et ont examiné l’expression de surface de la P-sélectine et de la LAMP-3, qui est un composant de granules denses dans le cytoplasme des plaquettes. Ils ont également examiné l’expression de surface plaquettaire de l’immunorécepteur FcγRIIa et du récepteur du complément C3aR pour évaluer les impacts des complexes immuns sur l’activation plaquettaire.
Fait intéressant, le traitement avec du plasma dérivé du patient a entraîné une augmentation des expressions de FcγRIIa et de LAMP-3 à la surface des plaquettes témoins. Cependant, aucun changement dans l’expression de la P-sélectine n’a été observé. Ces observations mettent en évidence l’événement d’activation plaquettaire préférentielle par le plasma du patient COVID-19.
En comparant les profils d’expression de tous les composants de surface plaquettaire testés avec plusieurs variables cliniques (numération des cellules sanguines, taux de d-dimère, de ferritine et de protéine C-réactive, indice de masse corporelle et titres d’anticorps anti-SARS-CoV-2), les scientifiques ont identifié la corrélation positive la plus forte entre le taux de ferritine sanguine et la capacité d’activation des plaquettes du plasma du patient.
En comparant l’expression de surface de LAMP-3 entre des patients avec et sans thrombose clinique, les scientifiques ont révélé que le plasma prélevé sur des patients avant un événement de coagulation sanguine avait la plus grande capacité à induire une activation plaquettaire de contrôle.
En analysant un certain nombre d’analytes dans le sang, les scientifiques ont observé que les médiateurs inflammatoires circulants, l’activité des neutrophiles et les protéines associées aux complications cardiovasculaires sont principalement associés à la capacité d’activation des plaquettes du plasma du patient.
En raison de la corrélation observée des voies immunologiques et inflammatoires avec l’activation plaquettaire, les scientifiques ont encore étendu leur analyse en bloquant les voies de signalisation FcγRIIa-Syk et C5a-C5aR sur les plaquettes. L’inhibition expérimentale de ces voies par neutralisation médiée par anticorps, déplétion des IgG ou inhibiteur de Syk à petites molécules (fostamatinib) a entraîné une inhibition de l’activation plaquettaire par le plasma du patient et la prévention de l’agrégation plaquettaire dans l’épithélium lésé photochimiquement.
Importance de l’étude
L’étude identifie les voies de signalisation FcγRIIa-Syk et C5a-C5aR comme les principaux médiateurs de l’hyperactivation plaquettaire chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades. Les interventions thérapeutiques ciblant ces voies pourraient être bénéfiques pour prévenir les événements thrombotiques dans le COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
