Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université Columbia et du Centre international de recherche en infectiologie, Inserm et publiée sur le préimpression medRxiv * en juillet 2020 révèle que les enfants atteints de la maladie du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) ont un modèle de génération d'anticorps nettement différent de celui des adultes atteints de la maladie COVID-19. Cela pourrait permettre une meilleure compréhension des deux maladies et aider au développement de thérapies efficaces basées sur le groupe d'âge et les symptômes.
Sommaire
Qu'est-ce que MIS-C?
Les cas de COVID-19 ayant considérablement augmenté dans le monde, les enfants étaient initialement considérés comme épargnés par la maladie. Aujourd'hui, plus de six mois après l'émergence du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) en Chine, le COVID-19 pédiatrique est généralement bénin. Cependant, une minorité importante d'enfants atteints de COVID-19 présentent des symptômes inhabituels.
L'un d'eux est le MIS-C, une réponse inflammatoire systémique observée chez les enfants infectés par le virus du SRAS-CoV-2, avec des similitudes apparentes avec le syndrome vasculitique appelé maladie de Kawasaki ou avec le syndrome du choc toxique. Les enfants touchés présentent des symptômes liés à l'inflammation de l'intestin, du cœur, des poumons, des reins, du cerveau, de la peau ou des yeux. Bien que le syndrome soit maintenant bien reconnu, la réponse immunitaire n'est pas aussi bien caractérisée.
Les anticorps anti-S importants dans COVID-19
La caractéristique typique de l'immunité antivirale, induite par des infections ou des vaccins, est la génération d'anticorps spécifiques. De même, les personnes atteintes d'une infection active se sont révélées avoir des anticorps anti-SARS-CoV-2 spécifiques ciblant la protéine Spike ou S. Il s'agit de l'antigène protéique primaire sur l'enveloppe virale qui se lie au récepteur de la cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Les anticorps anti-protéine de pointe sont donc capables de neutraliser le virus, c'est-à-dire d'empêcher l'entrée virale dans la cellule hôte, et leur utilisation en thérapie est poursuivie pour les patients gravement malades avec COVID-19. Le développement de vaccins suit également la voie des protéines ACE2 et S.
Anticorps et virus – concept visuel du système immunitaire. Crédit d'illustration: Peter Schreiber / Shutterstock
L'étude: quels anticorps, combien et que font-ils?
La présente étude examine la réponse des anticorps concernant sa spécificité et sa fonctionnalité, ainsi que sa capacité à protéger l'individu contre l'infection. L'étude a été menée auprès de trois groupes de patients au plus fort de la pandémie à New York, de mars à juin 2020. Cela comprend les patients qui avaient une forme bénigne de l'infection et qui se sont rétablis, et qui ont été invités à donner du plasma convalescent . Il comprend également les patients hospitalisés atteints de COVID-19 critique, à savoir le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), et les enfants atteints de MIS-C.
Les patients COVID-19 étaient âgés de 14 à 84 ans, tandis que ceux atteints de MIS-C étaient âgés de 4 à 17 ans. Les adultes atteints de COVID-19 présentaient d'autres comorbidités mais pas les enfants atteints de MIS-C.
Inflammation systémique commune à MIS-C et COVID ARDS
Tous les échantillons ont été prélevés sur des patients hospitalisés dans les 36 heures suivant l'admission ou l'intubation. La période allant des symptômes cliniques à la collecte des échantillons a été plus courte avec le MIS-C qu'avec les patients COVID-19 qui ont développé un SDRA. Les taux sanguins de marqueurs pro-inflammatoires étaient beaucoup plus élevés dans les deux groupes de patients, indiquant une inflammation systémique. Il s'agit notamment de l'IL-6 et de la protéine C-réactive (CRP).
D'un autre côté, les niveaux de ferritine et de lactate déshydrogénase (LDH) sont beaucoup plus élevés chez les patients COVID atteints de SDRA que chez les patients MIS-C. De plus, le SDRA ne s'est jamais produit dans la cohorte MIS-C, qui avait des lésions organiques moins graves que dans le groupe COVID-19. Cela suggère que l'infection dans les deux groupes a suivi des voies inflammatoires et systémiques différentes.
IgG dans MIS-C, tous les sous-types dans COVID ARDS
Les chercheurs ont d'abord recherché la liaison des anticorps IgG plasmatiques à la protéine de pointe recombinante à la surface des cellules, pour confirmer que les deux manifestations de la maladie sont liées à la présence d'anticorps anti-SARS-CoV-2 spécifiques. Ils ont constaté que chez tous les patients, mais pas dans les échantillons de contrôle prélevés avant le début de la pandémie, la protéine S et sa variante D614S commune étaient liées par des anticorps plasmatiques, qui ne se liaient pas à la protéine SARS-CoV ou MERS-CoV S.
Ils ont ensuite analysé les anticorps par la spécificité de la liaison et la classe d'anticorps. Ils ont découvert que l'IgM est d'abord produite dans la réponse immunitaire primaire, suivie par l'IgG et l'IgA dans le plasma et dans les sécrétions, respectivement. Ils ont trouvé des niveaux élevés d'anticorps IgM, IgG et IgA ciblant la protéine S chez les patients COVID et les donneurs de plasma convalescent (CPD), par rapport aux témoins négatifs. Le niveau d'anticorps le plus élevé a été trouvé chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades atteints de SDRA.
En revanche, les anticorps anti-S chez les enfants atteints de MIS-C étaient principalement des IgG, avec quelques IgA, à des niveaux par rapport à ceux du CPD. En revanche, les taux d'IgM chez ces patients étaient faibles, comparables à ceux du plasma témoin. Le rapport IgG / IgM était plus élevé dans la cohorte MIS-C que dans ceux avec COVID-ARDS ou CPD, à 3,35 vs 1,5 et 1,95, respectivement. En d'autres termes, la production d'IgG anti-S est excessivement élevée chez les patients atteints de MIS-C.
La nucléocapside du virus est un composant essentiel car elle forme des complexes avec l'ARN viral et participe à la réplication virale en phase d'infection active. Les anticorps dirigés contre cet antigène N sont plus faibles chez les patients MIS-C que dans les deux autres groupes, et leurs niveaux sont en corrélation avec l'âge du patient dans le groupe de CPD mais pas ceux avec COVID-ARDS ou MIS-C. Ainsi, les patients MIS-C répondent à l'infection par des anticorps IgG dirigés contre l'antigène de pointe, tandis que les patients adultes COVID-19 produisent une gamme plus large d'isotypes d'anticorps ciblant divers antigènes.
Activité neutralisante dans tous les groupes
Traditionnellement, la capacité neutralisante des anticorps est liée au niveau de protection qu'ils procurent. Pour mesurer cela, ils ont utilisé un test cellulaire spécialement développé utilisant des particules virales pseudotypées exprimant la protéine SARS-CoV-2 S, les exposant à des dilutions sérielles de plasma. Cette activité neutralisante a été comparée à celle observée dans un essai de microneutralisation de virus vivants, où le résultat cible est l'inhibition de l'effet cytopathique viral induit (CPE). Ils ont constaté que les deux sont directement liés à un large éventail d'activités neutralisantes.
Deuxièmement, ils ont constaté que lorsque l'activité neutralisante des échantillons positifs ELISA était liée à celle des échantillons négatifs ELISA, ils ont constaté que les premiers présentaient une activité neutralisante détectable par rapport aux seconds.
Le test s'est donc révélé à la fois spécifique et sensible. À l'aide de cela, les chercheurs ont découvert que la capacité de neutralisation était plus importante dans les échantillons de plasma COVID ARDS et CPD que dans le plasma MIS-C, le premier ayant la puissance la plus élevée. Environ un quart seulement des patients atteints de MIS-C avaient une activité neutralisante significative, mais près de 60% et 93% des patients atteints de CPD et de SDRA COVID, respectivement.
L'activité neutralisante n'est pas liée à l'âge, ont-ils constaté. Le schéma unique de faible activité neutralisante et de taux élevés d'IgG reste apparent chez les patients atteints de MIS-C à 4 semaines après la sortie de l'hôpital.
L'activité neutralisante du plasma n'est apportée que par une petite quantité du total des anticorps antiviraux. Ce rapport neutralisation: IgG anti-S est plus élevé dans le DPC que dans les autres groupes, ce qui indique que la forte réponse en anticorps dans les formes les plus graves de la maladie est peut-être moins en mesure de fournir une protection.
Explications et implications
Cela pourrait signifier que les patients plus jeunes produisent moins d'anticorps anti-N. Malgré le prélèvement d'échantillons de patients MIS-C dans le délai le plus court depuis le début des symptômes, l'isotype IgG est répandu, indiquant que le MIS-C est probablement une caractéristique d'une infection tardive.
De plus, les cellules T naïves sont plus abondantes dans différents sites corporels pour éliminer les nouveaux agents pathogènes. Les chercheurs suggèrent peut-être que les enfants développent généralement une puissante réponse des lymphocytes T pour éliminer l'infection pulmonaire, empêchant ainsi le développement de symptômes graves de COVID-19.
Certains enfants, cependant, peuvent ne pas l'éliminer complètement, et la persistance du virus à de faibles niveaux sur d'autres sites pourrait entraîner une éventuelle MIS-C. Les échantillons de plasma de 3 autres enfants sans MIS-C mais avec COVID-19 avaient une IgG anti-S et une activité neutralisante similaires aux échantillons de suivi des patients MIS-C récupérés.
Des recherches futures seront nécessaires sur un échantillon pédiatrique beaucoup plus important pour déterminer si le profil de réponse anticorps MIS-C est dû aux caractéristiques immunitaires de l'enfance ou aux particularités de COVID-19 lui-même. La possibilité de traiter le MIS-C avec des anticorps neutralisants anti-SRAS-CoV-2 doit également être envisagée car ces enfants n'ont pas d'activité neutralisante efficace.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
