Le déploiement de vaccins contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), agent à l’origine de la fameuse et catastrophique pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19), devait contribuer à la fin de la crise sociale et économique extrême. dévastation associée aux mesures de confinement.
Une nouvelle étude, publiée sous forme de pré-impression sur le medRxiv* serveur, offre un aperçu de la façon de maintenir ces espoirs vivants dans le contexte actuel de variantes hautement infectieuses, qui présentent souvent des mutations d’échappement immunitaires.
Sommaire
Sélection naturelle et COV
L’émergence de souches mutantes récentes, appelées variantes préoccupantes (COV), au Royaume-Uni, en Afrique du Sud et au Brésil, a brisé les attentes d’une fin rapide de la pandémie. Les fabricants de vaccins de premier plan soulignent maintenant la nécessité de rappels répétés après un an de traitement initial, ou moins, ainsi que de vaccins mis à jour pour surmonter la perte d’efficacité contre les nouvelles variantes.
Le génome du SRAS-CoV-2 est un grand génome, composé d’acide ribonucléique (ARN), avec une fréquence élevée de mutations dans de nombreux gènes clés. Le pic viral est un site proéminent de mutation, modifiant les épitopes ou les sites de reconnaissance pour de nombreux anticorps neutralisants couramment rencontrés provoqués par une infection naturelle ou des vaccins.
De nombreux variants plus récents sont sélectionnés par l’utilisation de sérum de convalescence ou d’anticorps thérapeutiques, ainsi que d’anticorps induits par le vaccin, leur permettant de remplacer rapidement les variants antérieurs dans la région locale dans laquelle ils émergent. De plus, ils sont souvent associés à des maladies plus graves.
Cependant, la sélection naturelle agit non seulement au niveau de la population, mais également chez les individus atteints d’une infection chronique. Le séquençage répété du virus à partir d’échantillons obtenus à partir du même patient au fil du temps, dans de tels cas, montre que les mutations d’échappement d’anticorps sont sélectionnées lorsque le patient est traité avec du plasma de convalescence à titre élevé contenant des anticorps polyclonaux.
De tels patients ont également tendance à excréter le virus pendant des semaines à des niveaux élevés, favorisant ainsi la transmission de ces variants évitant le système immunitaire produits par des pressions de sélection prolongées à ceux qui les entourent.
COV importants
Le variant britannique, B.1.1.7, est hautement infectieux et également plus mortel que sa souche mutante D614G précédente. Il a un taux élevé de réplication virale, ce qui a conduit à sa montée en puissance rapide dans la région.
La variante SA B.1.351 est capable d’échapper complètement à la neutralisation et provoque des réinfections chez ceux qui ont déjà eu l’infection une fois. Ces deux COV, ainsi que le P.2, sont résistants aux anticorps monoclonaux.
B.1.351 et B.1.429 résistent à la neutralisation par le plasma convalescent et les anticorps induits par le vaccin. Cette dernière propriété est partagée par plusieurs autres COV, y compris B.1.1.7, B1.298, P.2 et P.1.
Objectifs de l’étude
L’étude actuelle vise à explorer l’émergence de tels mutants afin de concevoir des protocoles de traitement qui empêchent l’apparition de tels scénarios.
Le rôle du hasard dans l’émergence des COV
Les chercheurs ont cherché à comprendre la stochasticité inhérente à l’évolution virale. Cela facilitera le développement des efforts pour le cibler. En d’autres termes, leur objectif était d’augmenter le rôle de cette imprévisibilité, ou hasard, et de réduire ainsi le rôle de la sélection naturelle et d’autres facteurs prévisibles qui améliorent la capacité virale.
Les facteurs favorables dans ce genre de situation incluent la génération stochastique de diversité génétique dans le génome viral. Cela se produit par des erreurs aléatoires dans la réplication du génome dans les cellules hôtes. En fait, la population virale de tout hôte infecté existe sous la forme d’une quasi-espèce, comprenant un certain nombre de séquences apparentées qui résultent de mutations de novo survenant au cours de la population virale.
Au fur et à mesure que le virus se propage dans les différents organes d’un même hôte, différentes séquences viennent constituer la quasi-espèce. La dérive génétique et les obstacles à la transmission au sein de tissus spécifiques jouent leur rôle en s’opposant à l’expansion de certaines mutations virales au-delà de la petite population d’origine, aussi avantageuses soient-elles.
La transmission des variantes virales qui surviennent dans une telle situation est nécessaire pour leur permettre de survivre et d’augmenter leur nombre. Un facteur limitant est la chance qu’ils meurent parce que leur nombre n’atteint pas le seuil bas requis pour établir une nouvelle infection.
Parallèlement à cela, toutes les variantes apparaissant dans un seul hôte n’ont pas la même infectivité ou la même capacité à s’établir largement. Les mutations qui augmentent le taux de réplication ont l’avantage de la fréquence parmi les quasi-espèces et sont donc plus susceptibles d’être transmises.
Au moins cinq infections doivent survenir avec la même souche pour qu’elle s’établisse dans la population sans extinction. Cela est d’autant plus vrai que la majeure partie de la propagation provient d’un nombre limité d’individus. Cela signifie que les mutations associées à une réplication rapide peuvent apparaître beaucoup plus rapidement au niveau de la population.
Une charge virale plus élevée favorise également l’émergence de mutations multiples si l’infection se prolonge.
La sélection chez les individus atteints de COVID-19 conduit à la sélection de variantes virales plus adaptées. A. Schéma du modèle de réplication virale utilisé pour simuler la dynamique évolutive du SRAS-CoV-2. B. Courbe de charge virale des expectorations pour une infection typique au COVID-19. L’axe des x représente le temps à partir de l’événement de transmission initial qui a déclenché l’infection. C. Fréquence moyenne des variants avec des mutations ponctuelles chez les individus atteints de COVID-19 pour différents effets de fitness de mutation (couleurs). D. Probabilité qu’une seule mutation spécifique soit présente dans au moins un virion transmis si la transmission se produit dans les 3 à 7 premiers jours suivant l’infection (courbes rouges plus claires) ou à tout moment pendant l’infection (rouge plus foncé). Pour C et D, les zones ombrées représentent ± SEM, n = 1000 simulations par condition. E. Nombre total de nouvelles infections mutantes uniques générées par jour qui établissent une lignée de variante survivante, en supposant que toutes les infections sont de longueur standard avec un profil de charge virale donné en B et que la transmission se produit dans les 7 premiers jours de l’infection.
La transmission de mutations uniques dépend de la forme physique
L’étude montre que les mutants plus aptes montrent une plus grande expansion, augmentant les chances qu’au moins une de ces particules atteigne un nouvel hôte et établisse une infection. Plus l’infection se produit tardivement, plus les chances de réussite de la transmission d’une variante avantageuse sont élevées.
En effet, avec le temps, ces variantes deviennent plus fréquentes en raison de la sélection naturelle. S’ils ont un avantage de transmission modéré leur permettant de se propager à travers la population, ils peuvent donner naissance au niveau de la population à une nouvelle lignée émergeant rapidement avec des mutations ponctuelles bénéfiques.
Infection chronique et charge virale élevée
Les patients qui hébergent le virus pendant de plus longues périodes et dont la charge virale est plus élevée sont plus susceptibles de propager le virus efficacement. L’inverse se produit avec la réduction de la charge virale. Cela est dû au nombre accru de particules virales à réplication active présentes dans ces deux situations.
Combinaisons de mutations appariées
Une étude récente a montré qu’un patient immunodéprimé a développé le COVID-19, qui a persisté pendant de nombreuses semaines. Cela a été associé à la montée d’une mutation qui a permis au virus d’échapper à la neutralisation par les anticorps, même s’il était moins infectieux.
Cependant, ce dernier déficit a été surmonté par la co-occurrence d’une autre mutation qui augmente la facilité de transmission. De telles combinaisons très avantageuses obtenues via une période intermédiaire pendant laquelle le virus est en fait moins en forme peuvent nécessiter des infections prolongées, comme dans ce cas.
En effet, ce type de combinaison est présent dans très peu de particules virales sur la courte période d’une infection typique du SRAS-CoV-2. Des infections chroniques (30 jours ou plus à compter de l’apparition des symptômes) sont donc nécessaires pour arriver à une fréquence suffisamment élevée pour conduire à une probabilité réaliste de réussite de la transmission à un autre hôte.
Ainsi, tout comme ces individus augmentent la vitesse à laquelle de nouvelles souches avec des mutations multiples ou groupées apparaissent, une population avec un nombre plus élevé de ces infections chroniques sera plus susceptible de produire des variantes avec deux mutations et avec une plus grande aptitude.
Quelles sont les implications?
Plusieurs opportunités existent pour freiner l’émergence de nouvelles variantes d’ajusteur par ce procédé. Premièrement, la charge virale chez les patients doit être rapidement réduite sur tout le spectre des symptômes, même dans les cas asymptomatiques. Cela devrait utiliser trois agents antiviraux ou plus qui empêchent la réplication virale en affectant des protéines autres que le pic, minimisant ainsi les chances de résistance rapide.
Il en résultera un risque significativement plus faible que des variants évitant le système immunitaire surviennent après une exposition généralisée au plasma convalescent.
Deuxièmement, les infections à long terme doivent être prévenues, que le patient soit symptomatique ou non, compte tenu de la menace qu’elles représentent en termes d’émergence accélérée de variants viraux.
Cela justifie l’exigence qu’un patient soit testé négatif avant de mettre fin à l’isolement, quelle que soit la gravité de la maladie.
La transmission doit également être bloquée afin que de telles variantes n’aient pas la possibilité de s’établir. Cela comprend l’utilisation des IPN et la vaccination. La recherche des contacts et le séquençage génomique des cas secondaires doivent également être poursuivis pour détecter précocement les variantes dangereuses.
La transmissibilité de ces variants doit être spécifiquement réduite pour limiter leur propagation en utilisant plusieurs agents préventifs qui se lient à différents sites du virus.
Ces mesures sont largement impraticables à l’heure actuelle, nécessitant des investissements supplémentaires dans la recherche pour différencier les infections chroniques des PCR faussement positives.
Une possibilité plus sombre est également présentée, à savoir que les infections chroniques prédisposent à l’évolution du virus vers des formes plus mortelles plutôt que moins virulentes, comme on le supposait auparavant. Cela se voit avec la pandémie actuelle, mais a également été observé avec d’autres flambées mondiales de VIH, de grippe espagnole et de maladie du lapin appelée myxomatose ou «cécité blanche».
Et enfin, ces résultats devraient éclairer le développement de nouveaux vaccins et autres mesures préventives qui interrompent les voies d’évolution et de transmission virales, contribuant ainsi à contenir la pandémie.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
