Un groupe de chercheurs de l’Université de Pittsburgh a donné un nouveau sens à « connaître son ABC ». Dans une nouvelle étude publiée dans le Journal de médecine expérimentalel’équipe a montré qu’un type de cellules immunitaires appelées cellules B associées à l’âge, ou ABC, sont des moteurs importants du lupus et que le ciblage de ces cellules dans un modèle murin réduisait la maladie, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies.
Le système immunitaire fait généralement un bon travail de distinction entre les tissus corporels sains et les menaces potentielles telles que les infections bactériennes ou virales. Lorsqu’elles sont exposées à un agent pathogène, les cellules B fabriquent des anticorps qui aident l’organisme à reconnaître et à éliminer la menace. Le système immunitaire revient alors en mode de surveillance moins actif, tout en conservant une « mémoire » de longue durée d’une infection antérieure.
Cependant, dans les maladies auto-immunes telles que le lupus, les cellules B deviennent anormalement activées et commencent à attaquer les propres organes du patient, y compris les reins, les poumons et la peau.
Une caractéristique du lupus est des niveaux élevés d’auto-anticorps qui se lient à l’ADN ou à l’ARN du patient. Parce que ces matériaux génétiques ne sont jamais éliminés du corps, le système immunitaire est continuellement réactivé, entraînant une inflammation qui, au fil du temps, cause de nombreux dommages au corps du patient. »
Dr Kevin Nickerson, auteur principal, professeur adjoint de recherche au département d’immunologie de Pitt
Selon Nickerson, les thérapies existantes qui ciblent largement les cellules B peuvent être efficaces chez certains patients atteints de lupus, mais comme elles altèrent également les cellules B qui produisent des anticorps anti-infectieux, ces traitements peuvent compromettre l’immunité, ce qui suggère la nécessité d’approches plus ciblées.
Dans la nouvelle étude, Nickerson, l’auteur principal, le Dr Mark Shlomchik, éminent professeur d’immunologie à Pitt, et leur équipe ont entrepris de mieux comprendre le rôle des ABC dans le lupus. Nickerson explique les résultats de l’étude et ce qu’ils pourraient signifier pour l’avenir des traitements du lupus.
Que sont les lymphocytes B associés à l’âge ?
KN : Les cellules B associées à l’âge, ou ABC, sont une sous-catégorie de cellules B qui ont d’abord été identifiées comme étant plus fréquentes chez les personnes âgées que chez les personnes plus jeunes. Il est rapidement apparu aux chercheurs que ces cellules se retrouvent également en plus grand nombre chez les patients atteints de certaines maladies auto-immunes, dont le lupus, et lors de certaines infections chroniques comme le paludisme et le VIH. Ces découvertes et d’autres ont conduit les chercheurs à proposer que les ABC sont un type de cellule de mémoire immunitaire qui se forme au cours de certains types de réponses immunitaires inflammatoires chroniques. Ils peuvent s’accumuler très lentement tout au long de la vie d’un individu en bonne santé, ou beaucoup plus rapidement chez un jeune patient atteint de lupus.
Qu’est-ce qui a motivé cette étude ?
KN : Des recherches antérieures avaient montré qu’un nombre plus élevé d’ABC dans le sang d’un patient atteint de lupus était souvent corrélé à la gravité de ses symptômes, en particulier la néphrite lupique (maladie rénale). On pensait que les ABC étaient des cellules B mémoire auto-immunes qui se transformaient en cellules produisant des auto-anticorps anti-lupique. Dans cette étude, nous avons cherché à tester si les ABC étaient effectivement un moteur de la maladie lupique. À l’aide d’un modèle murin préclinique de lupus, nous avons examiné en détail les ABC, étudié leur relation avec d’autres types de cellules B et génétiquement épuisé ces cellules juste après leur formation pour voir quel effet elles ont sur la maladie.
Quelles ont été vos principales découvertes ?
KN : Notre découverte la plus importante était que la réduction du nombre d’ABC en les éliminant dès qu’ils se forment ralentissait ou réduisait la progression de la maladie dans les reins chez la souris, démontrant directement que les ABC entraînent la maladie dans ce modèle de lupus. Nous avons également constaté que les ABC sont un sous-ensemble de cellules B plus diversifié que ce que l’on savait auparavant, ce qui pourrait suggérer qu’ils ont des fonctions différentes ou que plusieurs voies sont impliquées dans leur formation.
Nous avons également démontré que les ABC sont en effet un précurseur direct des cellules qui fabriquent les auto-anticorps du lupus. Bien qu’ils ressemblent à certains égards aux lymphocytes B mémoire anti-pathogènes, ils semblent subir des cycles continus de réactivation, de prolifération et de différenciation. Cela a du sens car l’ADN et l’ARN auxquels ils répondent sont toujours présents, ils ne peuvent donc pas entrer complètement dans un état de repos, contrairement à la réponse mémoire des cellules B qui reconnaissent les agents pathogènes, qui sont finalement éliminés.
Quelles sont les implications de ces découvertes et que vous disent-elles sur les thérapies potentielles pour le lupus ?
KN : Plusieurs thérapeutiques du lupus en clinique visent aujourd’hui à réduire le nombre de lymphocytes B en les tuant directement ou en bloquant les facteurs nécessaires à leur survie. Cependant, ces thérapies actuellement disponibles sont non spécifiques, ce qui signifie qu’elles affectent toutes les cellules B, qu’elles soient autoréactives ou dirigées contre des agents pathogènes. Bien que l’épuisement de toutes les cellules B prévienne la progression du lupus et les dommages aux organes, il altère considérablement la capacité du patient à réagir aux infections.
Si les ABC sont la population pathogène des cellules B dans le lupus, comme le suggère notre étude, alors des thérapies étroitement ciblées qui se concentrent sur l’élimination de ces « mauvaises » cellules, tout en épargnant les « bonnes » cellules B, pourraient être bénéfiques. Pour ce faire, nous avons besoin d’une compréhension plus complète des ABC et de leur origine pour aider à concevoir les meilleures approches. Notre étude contribue à cette compréhension.
Quelles sont les prochaines étapes de cette recherche ?
KN : Une question importante non résolue est de savoir ce qui rend les ABC si pathogènes ? Et comment favorisent-ils réellement la maladie ? Une partie de cela pourrait être leur rôle dans la fabrication d’auto-anticorps, mais nous avons des raisons de croire que les ABC pourraient également activer le bras des cellules T du système immunitaire dans le lupus. Les cellules T autoréactives, lorsqu’elles sont activées, infiltrent les organes et les tissus à partir de la circulation sanguine, causant des blessures en endommageant les cellules et en perturbant le fonctionnement normal des organes. Nous voulons savoir si les ABC favorisent directement ce processus pathogène et s’ils se trouvent également dans les tissus enflammés aux sites de dommages. De plus, nous voulons développer des méthodes pour épuiser les ABC pendant la maladie en cours dans un modèle préclinique afin de déterminer si et comment cela pourrait ralentir ou traiter la maladie.
Les autres auteurs qui ont contribué à l’étude sont listés dans le Journal de médecine expérimentale papier.
