Un groupe de médicaments couramment utilisés pour traiter la dysfonction érectile pourrait être en mesure de renforcer l’effet de la chimiothérapie dans le cancer de l’œsophage, selon une nouvelle recherche financée par Cancer Research UK et le Medical Research Council.
Cette recherche, publiée aujourd’hui (mardi) dans Cellule Rapports Médecineont découvert que les médicaments, connus sous le nom d’inhibiteurs de PDE5, peuvent inverser la résistance à la chimiothérapie en ciblant des cellules appelées fibroblastes associés au cancer (CAF) résidant dans la zone entourant la tumeur.
Bien qu’il s’agisse d’une recherche de découverte précoce, les inhibiteurs de la PDE5 combinés à la chimiothérapie pourraient réduire certaines tumeurs de l’œsophage plus que la chimiothérapie seule, s’attaquant à la résistance à la chimiothérapie, qui est l’un des principaux défis du traitement du cancer de l’œsophage.
Le cancer de l’œsophage affecte le tuyau alimentaire qui relie votre bouche à votre estomac, et bien qu’il s’agisse d’un cancer relativement rare, le Royaume-Uni a l’un des taux les plus élevés au monde, avec 9 300 nouveaux cas de cancer de l’œsophage au Royaume-Uni chaque année.
Actuellement, cette maladie a des résultats et des options de traitement beaucoup plus médiocres que d’autres cancers, avec environ 1 patient sur 10 survivant à sa maladie pendant 10 ans ou plus. Cela s’explique en partie par le fait que, dans de nombreux cas, il peut être résistant à la chimiothérapie, environ 80 % des personnes ne répondant pas.
La résistance à la chimiothérapie dans le cancer de l’œsophage est influencée par le microenvironnement tumoral, la zone qui sonne la tumeur. Celui-ci est composé de molécules, de vaisseaux sanguins et de cellules telles que les fibroblastes associés au cancer (CAF), qui sont importantes pour la croissance tumorale. Il alimente la tumeur et peut agir comme un manteau protecteur, empêchant les traitements comme la chimiothérapie d’avoir un effet.
L’équipe de chercheurs dirigée par le professeur Tim Underwood de l’Université de Southampton a voulu identifier les cellules du microenvironnement tumoral qui protège la tumeur du traitement afin de pouvoir les cibler.
Les chercheurs ont découvert que les niveaux de PDE5, une enzyme trouvée à l’origine dans la paroi des vaisseaux sanguins, sont plus élevés dans l’adénocarcinome de l’œsophage que dans le tissu œsophagien sain. Des niveaux élevés de PDE5 ont été trouvés dans les CAF au sein du microenvironnement tumoral. Ils ont également constaté qu’une expression élevée de PDE5 est associée à une survie globale plus faible, ce qui suggère que la PDE5 serait une cible efficace pour le traitement.
Suite à cela, les chercheurs ont testé un inhibiteur de PDE5, PDE5i, sur des CAF de tumeurs oesophagiennes. Ils ont découvert que la PDE5i était capable de supprimer l’activité des CAF et de les faire ressembler davantage à des fibroblastes normaux.
Ensuite, des chercheurs collaborateurs de l’Université de Nottingham ont prélevé des échantillons de cellules tumorales à partir de 15 biopsies tissulaires de huit patients et les ont utilisés pour créer des tumeurs artificielles cultivées en laboratoire. Ils ont testé une combinaison de PDE5i et de chimiothérapie standard sur les tumeurs. Sur les 12 échantillons de patients dont les tumeurs ont développé une mauvaise réponse à la chimiothérapie en clinique, 9 ont été rendus sensibles à la chimiothérapie standard en ciblant les CAF avec PDE5i.
Les chercheurs ont également testé le traitement sur des souris implantées avec des tumeurs œsophagiennes résistantes à la chimiothérapie et ont constaté qu’il n’y avait aucun effet secondaire indésirable au traitement et que la chimiothérapie combinée à la PDE5i réduisait davantage les tumeurs que la chimiothérapie seule.
Un avantage supplémentaire de l’utilisation des inhibiteurs de la PDE5 est qu’ils se sont déjà avérés être une classe de médicaments sûrs et bien tolérés qui sont administrés aux patients du monde entier, même aux doses élevées qui seraient nécessaires pour ce traitement. Les chercheurs disent également que donner des inhibiteurs de la PDE5 aux personnes atteintes d’un cancer de l’œsophage serait extrêmement peu susceptible de provoquer des érections sans la stimulation appropriée.
Les propriétés de résistance à la chimiothérapie des tumeurs de l’œsophage signifient que de nombreux patients subissent une chimiothérapie intensive qui ne fonctionnera pas pour eux. Trouver un médicament, qui est déjà prescrit en toute sécurité aux gens chaque jour, pourrait être un grand pas en avant dans la lutte contre cette maladie difficile à traiter. »
Professeur Tim Underwood, auteur principal de l’étude et professeur de chirurgie gastro-intestinale à l’Université de Southampton
Avec l’innocuité prouvée de ces médicaments et les résultats positifs de cette recherche, la prochaine étape des chercheurs est un essai clinique de phase I/II testant un inhibiteur de la PDE5 en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer de l’œsophage avancé.
En cas de succès, ce traitement pourrait aider une proportion importante des quelque 9 300 personnes diagnostiquées chaque année avec un cancer de l’œsophage au cours des 5 à 10 prochaines années. L’étude pourrait ouvrir la voie à l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 dans d’autres types de cancer.
Michelle Mitchell, directrice générale de Cancer Research UK, a déclaré : « Développer de nouveaux médicaments contre le cancer est extrêmement important, mais le faire à partir de zéro est un processus difficile, et beaucoup échouent en cours de route. Nous avons également tenu à déterminer si les médicaments existants , homologués pour d’autres maladies, peuvent être efficaces dans le traitement du cancer. S’ils s’avèrent être des traitements efficaces, ils s’avéreront également plus abordables et seront plus rapidement disponibles pour les patients.
« Les progrès du traitement du cancer de l’œsophage au cours des 40 dernières années n’ont connu qu’une amélioration limitée, c’est pourquoi nous en avons fait une priorité de recherche. Nous sommes impatients de voir comment le traitement combiné des inhibiteurs de la PDE5 et de la chimiothérapie se comporte dans les essais cliniques. . »
Nicola Packer, responsable des ressources humaines à Basingstoke, a reçu un diagnostic de cancer de l’œsophage à l’âge de 53 ans. Elle était surveillée en raison de son diagnostic d’une affection appelée œsophage de Barrett, qui peut être un facteur de risque de cancer de l’œsophage. « Ils ont trouvé ma tumeur en février dernier. Ils l’ont attrapé au stade 2, ce qui est inhabituel pour les tumeurs de l’œsophage car elles passent souvent inaperçues pendant longtemps et sont principalement diagnostiquées au stade 3 ou 4. »
« La chimio ne fonctionne généralement pas très bien sur mon type de tumeur de l’œsophage, donc je savais qu’elle ne pouvait pas éliminer complètement la tumeur, qu’elle ne pouvait que la rétrécir dans l’espoir de rendre la chirurgie plus efficace. La chimio était épuisante et chaque semaine, ils me disaient que ma tumeur rétrécissait, mais lentement. L’anxiété que vous ressentez après avoir subi une chimiothérapie et ensuite avoir dû attendre des semaines de récupération avant de pouvoir subir une intervention chirurgicale, sachant que la chimio ne pouvait pas faire grand-chose est écrasante. «
« Des recherches comme celle-ci qui pourraient signifier que des personnes comme moi peuvent avoir une meilleure réponse à la chimiothérapie sont extrêmement importantes. »
