De nouvelles simulations informatiques qui modélisent chaque atome d'une protéine car elle se replie dans sa forme tridimensionnelle finale soutient l'existence d'un type de repliement des protéines récemment identifié. Les protéines doivent se plier en formes tridimensionnelles précises – appelées leur état natal – pour remplir leurs fonctions biologiques. Lorsque les protéines se sont mal placées, elles peuvent perdre la fonction et, dans certains cas, contribuent à la maladie. Le repliement nouvellement repéré entraîne un changement de structure de protéine – soit une boucle qui piège une autre section de la protéine se forme alors qu'elle ne devrait pas ou ne le devrait pas quand elle devrait – qui perturbe sa fonction et peut persister dans les cellules en échappant au système de contrôle de la qualité de la cellule. Selon l'équipe dirigée par les chercheurs de Penn State, les malligeurs simulés s'alignent également étroitement avec les changements structurels déduits des expériences qui suivent le repliement des protéines en utilisant la spectrométrie de masse.
« Le mauvais repliement des protéines peut provoquer des maladies, notamment la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, et est considéré comme l'un des nombreux facteurs qui influencent le vieillissement », a déclaré Ed O'Brien, professeur de chimie au Eberly College of Science, co-embauche de l'Institut pour les sciences informatiques et de données de Penn State et le chef de l'équipe de recherche. « Cette recherche représente une autre étape dans notre tentative de documenter et de comprendre les mécanismes de mauvais repliement des protéines. Notre objectif est de traduire ces découvertes fondamentales en cibles thérapeutiques qui pourraient aider à atténuer les impacts de ces troubles et même du vieillissement. »
Un article décrivant la recherche est apparu aujourd'hui (8 août) dans la revue Science Advances.
Les protéines sont composées de longues chaînes d'unités appelées acides aminés. La fonction d'une protéine repose sur la séquence de ces acides aminés le long de la chaîne, ce qui détermine comment la chaîne se repliera en une structure tridimensionnelle. Les sections de la protéine peuvent se replier sur des hélices, des boucles, des feuilles et diverses autres structures qui leur permet d'interagir avec d'autres molécules et d'exécuter leurs fonctions. Toute erreur pendant ce processus de pliage peut perturber ces fonctions.
La nouvelle classe de mauvais repliement, récemment identifiée par le laboratoire O'Brien, implique un changement de statut d'enchevêtrement dans la structure de la protéine. L'intrication se réfère aux sections de la chaîne d'acides aminés en boucle les unes autour des autres comme un lasso ou un nœud. Parfois, un enchevêtrement peut se former lorsqu'il ne devrait pas être là et parfois un enchevêtrement qui fait partie de la structure native de la protéine ne se forme pas quand il le devrait.
« Dans notre étude précédente, nous avons utilisé une simulation à grain plus grossier qui n'a modélisé que la protéine au niveau des acides aminés et non le niveau atomique », a déclaré Quyen Vu, premier auteur de l'article et chercheur postdoctoral en chimie de Penn State qui a commencé la recherche en tant qu'étudiant diplômé de l'Académie polonaise des sciences. « Mais il était inquiétant de la communauté qu'un tel modèle n'était peut-être pas assez réaliste, car les propriétés chimiques et la liaison des atomes qui composent les acides aminés influencent le processus de pliage. Donc, nous voulions nous assurer que nous voyions toujours cette classe de mauvais repliement avec des simulations à haute résolution. »
L'équipe a d'abord utilisé des modèles All-Atom de deux petites protéines et simulé leur pliage. Ils ont constaté que les deux petites protéines pouvaient former les mal coiffés comme dans leurs simulations à grains plus grossiers. Cependant, contrairement à leurs simulations précédentes, qui ont modélisé les protéines de taille normale, les mauvais pliages de ces petites protéines n'ont duré que peu de temps.
« Nous pensons que les mauvais sites dans nos simulations précédentes ont persisté pour deux raisons principales », a déclaré Vu. « Premièrement, pour réparer les mauvais plits de retour en arrière requis et déploier plusieurs étapes pour corriger le statut d'intrication, et deuxièmement, le mal couvert peut être enterré profondément à l'intérieur de la structure de la protéine et essentiellement invisible pour le système de contrôle de la qualité de la cellule. Avec les petites protéines, il y avait moins d'étapes et moins pour se cacher derrière afin que les erreurs puissent être réparées rapidement.
L'équipe a également suivi le repliement des protéines utilisées dans leurs simulations expérimentalement. Bien qu'ils ne puissent pas observer directement les mal coiffés dans les expériences, les changements structurels inférieurs à l'aide de spectrométrie de masse se sont produits dans les endroits qui se sont mal repliés dans leurs simulations.
« La plupart des protéines mal repliées sont rapidement fixées ou dégradées dans les cellules », a déclaré O'Brien. « Mais ce type d'enchevêtrement présente deux problèmes majeurs. Ils sont difficiles à résoudre car ils peuvent être très stables, et ils peuvent voler sous le radar des systèmes de contrôle de la qualité de la cellule. Les simulations à grains grossiers suggèrent que ce type de malvasion est courant. Apprendre davantage sur le mécanisme peut nous aider à comprendre son rôle dans le vieillissement et la maladie et, espérons-le, pointe vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de médicaments. »
En plus de VU et O'Brien, l'équipe de recherche comprend Ian Sitarik, étudiante diplômée en chimie; Yang Jiang, professeur adjoint de recherche en chimie; et Hyebin Song, professeur adjoint de statistiques, à Penn State; Yingzi Xia, Piyoosh Sharma, Divya Yadav et Stephen D. Fried à l'Université Johns Hopkins; et Mai Suan Li à l'Académie polonaise des sciences.
La US National Science Foundation, les États-Unis National Institutes of Health et le Polish National Science Center ont financé la recherche. La recherche a été soutenue en partie par le Task Supercomputer Center à Gdansk, en Pologne; l'infrastructure Plgrid en Pologne; et le supercalculateur ROAR à l'Institut des sciences informatiques et des sciences de données de Penn State.
