Une étude menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine rapporte qu'une variante hyperactive de l'enzyme ACOX1 produit des niveaux élevés d'espèces d'oxygène réactif toxique (ROS) et provoque un trouble neurodégénératif tardif non identifié auparavant. L'équipe a nommé ce nouveau syndrome «maladie de Mitchell» en référence au premier patient à avoir reçu un diagnostic de ce trouble.
Des expériences utilisant des mouches des fruits ont révélé que la maladie de Mitchell causée par une enzyme hyperactive ACOX1 et une déficience du gène ACOX1 sont des troubles moléculaires très distincts. L'étude a également identifié des stratégies thérapeutiques pour inverser avec succès les dommages spécifiques à chaque condition.
Chez les mouches, le bézafibrate, un médicament hypocholestérolémiant couramment prescrit, a supprimé les symptômes d'une carence en ACOX1 tandis que la N-acétylcystéine amide (NACA), un dérivé amélioré d'un supplément antioxydant largement disponible, la N-acétyl cystéine (NAC), a fortement inversé la toxicité. effets de l'enzyme ACOX1 hyperactive dans la maladie de Mitchell. L'étude paraît dans la revue Neuron.
Le cerveau contient de grandes quantités de lipides, qui sont essentiels au bon fonctionnement du système nerveux. La dégradation anormale des lipides dans le cerveau et le système nerveux périphérique est associée à plusieurs maladies neurodégénératives. «
Hugo J. Bellen, auteur correspondant, professeur au Baylor College of Medicine et chercheur au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children's Hospital et également chercheur au Howard Hughes Medical Institute
Chez les vertébrés supérieurs et les insectes, les acides gras à très longue chaîne (VLCFA) sont exclusivement décomposés en petits organites intracellulaires appelés peroxysomes par une série de réactions initiées par une enzyme appelée Acyl-CoA oxydase 1 (ACOX1). La perte d'ACOX1 chez l'homme entraîne une carence en ACOX1, qui provoque une maladie neuro-inflammatoire fatale précoce et la mort à un jeune âge.
Un mystère médical
Cette étude a commencé lorsqu'un patient présentant des symptômes neurologiques déroutants s'est inscrit au Réseau des maladies non diagnostiquées (UDN) à la suggestion des Drs. Tiphanie Vogel, Soe Mar et Robert Buccelli, ses fournisseurs de soins de santé et co-auteurs de cette étude. En comparant l'ADN du patient et de ses parents, l'équipe a identifié une mutation chez le patient qui a entraîné une seule substitution d'acides aminés (N237S) dans la protéine ACOX1. Ce changement n'a été observé que chez le patient et n'était présent dans aucun des ADN de ses parents, ce qui indique que le patient avait une mutation de novo ou nouvelle sur ce gène. À l'aide d'un outil d'appariement de gènes en ligne, GeneMatcher, l'équipe a trouvé deux autres patients qui avaient la même nouvelle mutation dans le gène ACOX1.
Les trois patients, âgés de 3 à 12 ans au moment de l'apparition de la maladie, présentaient des caractéristiques cliniques remarquablement similaires, notamment une dégénérescence des nerfs périphériques qui entraînait une perte progressive de mobilité et d'audition. Les trois individus présentaient des variantes identiques, une indication claire que la dysfonction ACOX1 était probablement la cause des symptômes.
Cependant, cette découverte a d'abord dérouté les chercheurs – le seul trouble connu lié à ACOX1 décrit dans la littérature médicale à l'époque présenté plus tôt dans la petite enfance avec des convulsions, un déclin cognitif sévère, une neuro-inflammation et une accumulation de VLCFA dans le plasma et, plus important encore, était causée par le manque de protéines – ce qui n'était pas vrai pour ces trois patients.
Les mouches des fruits résolvent le mystère médical
Pour résoudre cette énigme, l'équipe de Bellen s'est tournée vers les mouches des fruits. La première découverte surprenante faite par l'auteur principal, Hyunglok Chung, a été que la protéine ACOX1 est abondante et critique pour le maintien de la glie, des cellules qui soutiennent les neurones. Cela a révélé un rôle inconnu des peroxysomes dans les cellules gliales et a ouvert la voie à de nouvelles expériences.
Pour comprendre comment les variants ACOX1 affectent la fonction de la glie, ils ont généré deux lignées de mouches mutantes, la première n'avait pas les copies du gène ACOX1 et la seconde, portait la mutation de substitution (ACOX1 p.N237S) trouvée chez les patients dans l'un copies.
« Les mouches dépourvues d'ACOX1 imitaient les symptômes d'une carence en ACOX1 chez l'homme, y compris des niveaux élevés de VLCFA ainsi qu'une perte dramatique de glie et de neurones et une altération progressive de la fonction neuronale. Lorsque nous avons réduit la synthèse de VLCFA chez ces mouches en administrant du bézafibrate, nous avons observé des améliorations significatives de la durée de vie , la vision, la coordination motrice et la fonction neuronale, impliquant des niveaux élevés de VLCFA et leur accumulation excessive dans la glie en tant que contributeur important « , a déclaré Chung, stagiaire postdoctoral au laboratoire Bellen.
« Il est remarquable de constater à quel point le bézafibrate a supprimé les symptômes de la carence en ACOX1, suggérant une nouvelle voie thérapeutique pour les patients atteints de cette maladie », a déclaré Bellen.
Contrairement à la perte d'ACOX1, un ACOX1 hyperactif résultant de l'introduction d'une seule substitution d'acides aminés entraîne la maladie de Mitchell. Typiquement, la dégradation du VLCFA par l'action enzymatique d'ACOX1 produit de petites quantités d'espèces d'oxygène hautement réactives, mais les cellules gliales les neutralisent rapidement. Cependant, dans la maladie de Mitchell, ACOX1 hyperactif produit de grandes quantités de ROS toxiques conduisant à la destruction de la glie et de ses neurones voisins.
Les effets nocifs dus à l'ACOX1 hyperactif ont été puissamment inversés avec l'antioxydant, la N-acétyl cystéine amide (NACA). Cependant, NACA n'a pas supprimé la létalité ou les effets toxiques chez les mouches qui manquent d'ACOX1, une indication claire que les deux maladies agissent par des voies entièrement différentes et doivent être traitées avec deux stratégies thérapeutiques distinctes.
« Cette étude est un excellent exemple de la façon dont la combinaison de l'approche scientifique unique de l'équipe UDN avec la puissance de la génétique de la mouche des fruits facilite les progrès rapides et phénoménaux dans la recherche sur les maladies rares. et trouver un diagnostic moléculaire définitif pour celles-ci, faire des progrès significatifs dans la découverte de la pathogenèse de ces nouvelles maladies et identifier et tester rapidement de nouvelles options de traitement prometteuses « , a déclaré Bellen. « Nous avons identifié avec succès plus de 25 gènes pathogènes au cours des trois dernières années – une tâche qui prend généralement de nombreuses années. »
La source:
Baylor College of Medicine
Référence de la revue:
Chung, H., et al. (2020) Les mutations de perte ou de gain de fonction dans ACOX1 provoquent une perte axonale via différents mécanismes. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.021.
