Le cancer du pancréas reste l'une des tumeurs les plus difficiles à traiter, en partie parce qu'elle est souvent découverte à des stades avancés lorsque la maladie s'est déjà propagée ou métastasée. Environ la moitié des patients atteints de cancer du pancréas éprouvent des métastases au foie, ce qui aggrave le pronostic pour une maladie déjà mortelle.
Cependant, une nouvelle technologie des chercheurs du California Nanosystems Institute de l'UCLA, ou CNSI, vise à tourner les tables sur des tumeurs qui migrent du pancréas vers le foie.
Le foie est vulnérable au cancer dans des conditions normales. L'organe traite de nombreuses substances étrangères de l'intestin et doit empêcher le système immunitaire de réagir de manière excessive à des composés inoffensifs dans les aliments. Malheureusement, cette suppression intégrée affaiblit également la lutte contre les tumeurs, ce qui leur permet de grandir sans contrôle.
L'équipe CNSI a développé une technologie brevetée visant à reprogrammer la défense immunitaire du foie pour attaquer le cancer du pancréas. Ils ont créé une nanoparticule ciblant le foie, des milliardièmes d'un mètre, qui offre deux composants clés: un vaccin d'ARNm ciblant un marqueur à activité immunitaire, ou antigène, généralement trouvé dans le cancer du pancréas, et une petite molécule qui augmente la réponse immunitaire.
Dans une étude nouvellement publiée dans ACS Nano, des expériences dans des modèles de laboratoire ont démontré que les nanoparticules inhibaient et empêchaient la croissance du cancer du pancréas dans le foie. Surtout, il a également généré des cellules de mémoire immunitaire associées à une protection à long terme.
L'environnement immunologiquement suppressif du foie agit comme un créneau pour que les cellules cancéreuses métastatiques se développent, mais elle pourrait être inversée par les nanoparticules, brisant cette tolérance et provoquant le corps à attaquer le cancer. Cette technologie pourrait potentiellement changer le cours du cancer du pancréas métastatique ainsi que la prévention de la propagation du foie chez les patients nouvellement diagnostiqués sans métastases. «
André Nel, auteur correspondant, un professeur de médecine distingué de l'UCLA à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et directeur de la recherche au CNSI
Applications futures possibles de la nanoparticule dans la lutte contre le cancer
Avec des recherches supplémentaires, Nel envisage cette nanoparticule en tant que plate-forme de traitement du cancer personnalisé, augmentant les efforts en cours ailleurs pour utiliser la technologie de l'ARNm pour élever l'immunité anticancéreuse contre les antigènes tumoraux. Les oncologues pourraient rapidement tester le cancer du pancréas d'un patient pour des mutations spécifiques de l'antigène tumoral à KRAS, un gène ciblé dans cette étude qui régule la croissance et peut stimuler le cancer. Des tests génétiques complets pourraient également identifier d'autres antigènes tumoraux activant l'immunité unique au patient individuel. Ces idées pourraient guider la personnalisation du contenu de la nanoparticule pour chaque patient, adaptant le traitement pour les plus hautes chances de succès.
Cette approche pourrait également être appliquée au-delà du cancer du pancréas, en particulier pour le cancer du sein et du poumon et d'autres tumeurs qui ont des mutations génétiques bien caractérisées, y compris le KRAS.
Les nanoparticules sont en lipides, similaires au revêtement cireux autour des cellules, ce qui favorise leur absorption par les cellules présentant l'antigène dans le foie. Cette population de cellules immunitaires est directement responsable de la fonction habituelle du foie de supprimer les réponses inflammatoires pour nourrir la tolérance immunitaire, notamment en ignorant les cellules cancéreuses métastatiques.
Dans les travaux antérieurs, l'équipe de Nel a exploité les mécanismes de tolérance naturelle du foie en utilisant des nanoparticules de transport d'ARNm pour atteindre les cellules présentatrices de l'antigène hépatique et supprimer avec succès des réactions allergiques sévères, telles que les allergies aux arachides. Dans cette étude, ils ont montré qu'ils pouvaient reprogrammer cet effet pour allumer le système immunitaire.
L'ARNm de lutte contre le cancer dans les nanoparticules fonctionne de manière similaire aux vaccins d'ARNm de Covid-19. Au lieu de coder la protéine de pointe du coronavirus, il contient des instructions pour un petit fragment de l'antigène tumoral kras muté qui apparaît fréquemment dans le cancer du pancréas et, surtout, peut allumer une réponse immunitaire spécifique au cancer.
De plus, les chercheurs ont chargé la nanoparticule avec un minuscule bloc de construction génétique, appelé dinucléotide, qui déclenche une voie de signalisation biochimique connue sous le nom de Sting dans les cellules présentatrices de l'antigène. Cette activité de piqûre invoque des cellules T tueuses dans le système immunitaire pour attaquer le cancer. Dans l'étude, les chercheurs ont observé l'apparition de cellules T tueuses qui reconnaissent et tuent les métastases des cellules cancéreuses pancréatiques exprimant KRAS dans un modèle animal.
« La combinaison d'un vaccin contre le cancer avec un agent immunitaire dans une seule nanoparticule offre une nouvelle stratégie prometteuse », a déclaré Nel. « Nous envisageons cette stratégie de combinaison offrira une étape majeure dans la lutte contre le cancer du pancréas métastatique. »
L'importance potentielle du timing dans la livraison des nanoparticules
Des expériences chez des souris atteintes d'un cancer du pancréas qui se propagent au foie ont montré que les personnes traitées avec la nanoparticule avaient des tumeurs plus petites et moins dispersées et vivaient plus longtemps que les groupes témoins. Lorsque les nanoparticules ont été administrées avant le développement du cancer, les souris traitées ont survécu plus longtemps que celles non traitées.
Les chercheurs ont également démontré les effets de la mémoire immunitaire. Lorsque le sang des souris traités a été transféré à des souris non traitées avant le développement du cancer, les receveurs ont survécu significativement plus longtemps que ceux sans transfusion. Cela suggère que la thérapie pourrait offrir une protection durable contre la récidive du cancer du pancréas, indiquant qu'elle peut être utile comme vaccin.
La toxicité peut être un problème important avec les traitements contre le cancer, et la puissante voie de piqûre est connue pour son potentiel pour stimuler l'inflammation systémique nocive. Cependant, aucune toxicité n'a été observée dans l'étude, que les enquêteurs attribuent au dinucléotide activant le saut ne fonctionnant que localement dans le foie.
Des recherches supplémentaires sont en cours pour appliquer cette technologie à d'autres cancers qui se propagent fréquemment au foie. L'équipe explore également une stratégie pour diriger des nanoparticules similaires à la rate – un organe immunitaire clé qui aide à la défense immunitaire sur le site d'origine du cancer du pancréas. Cela permettrait de combiner la nouvelle approche des nanoparticules lipidiques avec une chimiothérapie immuno-stimulante livrée par une nanoparticule de forme de verre en verre miniature, appelée silicasome, développée par le même groupe. Le potentiel d'un coup de poing un-deux contre le cancer du pancréas pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements qui non seulement lutter contre la maladie, mais également fournir une immunité à long terme contre son retour.
Le premier auteur de l'étude est Xiao Xu, un ancien chercheur postdoctoral de l'UCLA. Les autres co-auteurs sont les associés de recherche principale de l'UCLA Xiang Wang et Yu-Pei Liao; et Lijia Luo, chercheuse postdoctorale de l'UCLA.
L'étude a reçu un financement du National Cancer Institute et de la Marlin Miller Jr. Family Foundation.
