Environ 30% de toutes les infections des voies respiratoires sont causées par des coronavirus, conduisant à des maladies généralisées et, dans certains cas, à des épidémies épidémiques et même pandémiques, comme nous l'avons vécu avec la pandémie Covid-19. Malgré le développement d'une technologie révolutionnaire qui permet la conception de vaccins prophylactiques, l'accès à ces vaccins n'est pas égal à travers le monde, en particulier dans les pays à faibles ressources, et d'autres hésitations empêchent leur adoption.
De plus, les variantes de coronavirus émergent qui peuvent avoir une infectivité et une résistance plus élevées aux vaccins existants et aux traitements antiviraux. Par conséquent, les médicaments antiviraux à action rapide avec une large activité contre plusieurs coronavirus respiratoires et la capacité d'être rapidement distribués en tant que traitements oraux sont nécessaires de toute urgence.
En 2020, au début de la pandémie Covid-19, une équipe multidisciplinaire de biologistes informatiques et de maladies infectieuses, de chimie médicale et de développement de médicaments formées au Wyss Institute for Biological Inspired Engineering à l'Université Harvard. Avec le soutien précoce de la Defense Advanced Research Agency (DARPA), l'équipe, dirigée par le directeur fondateur de WYSS, Donald Ingber, MD, Ph.D., a cherché à tirer parti des capacités de modélisation de calcul et biologiques existantes de l'Institut WYSS pour la lutte contre la maladie.
En créant un pipeline de modélisation moléculaire et de découverte de médicaments basée sur l'AI et de la physique cohérente construite autour d'un logiciel d'animation procédural de l'industrie cinématographique, ils ont identifié le bempcendib médicamenteux approuvé par la FDA disponible par voie orale, en tant qu'agent antiviral potentiel. Cependant, pour optimiser davantage son activité avec le soutien de suivi de la Fondation Open Philanthropy-Good Ventures, ils ont utilisé ce composé chimique comme rampe de lancement pour développer un médicament antiviral plus spécifique et efficace avec efficacité contre un large éventail de coronavirus. Leurs résultats sont publiés dans Frontières en biosciences moléculaires.
Prendre des coronavirus au cinéma
Au cours de la Covid-19, de nombreux groupes de recherche ont cherché à développer des médicaments qui ciblent les surfaces externes des protéines de pointes partagées par les coronavirus, qui se lient aux molécules des récepteurs à la surface des cellules hôtes et médiatisent l'entrée du virus. Au début du projet, les chercheurs ont émis l'hypothèse que plutôt que de cibler ces sites externes, qui sont sujets à une mutation sous la pression des vaccins et des thérapies, en se concentrant sur des régions cachées de la protéine de pointe pourrait offrir des avantages sans précédent.
« Nous avons pensé que les régions constantes qui restent cachées tandis que le virus se lie initialement à sa cellule hôte, mais devenir accessibles pendant une fenêtre de temps critique lorsqu'il se prépare à la fusion membranaire pourrait être des sites idéaux. Cibler ceux qui pourraient être un moyen de verrouiller essentiellement le virus au stade de pré-fusion avant qu'il ne puisse libérer son matériel génétique dans le cytoplasme des cellules hôtes », a déclaré le premier directeur de l'auteur Charles Reury a dirigé le projet avec Ingber. « Le défi majeur réside dans l'identification de ces rouages en mouvement pour lesquels nous pourrions concevoir des médicaments qui pourraient fonctionner comme une clé universelle pour plusieurs coronavirus. »
Auparavant, Reilly et Ingber avaient utilisé des outils de l'industrie des effets spéciaux du film pour développer des modèles de calcul de la façon dont les molécules se déplacent et fonctionnent du niveau atomique à celle des cellules entières, et ils l'ont utilisé pour représenter les mouvements pendant les origines de la vie humaine – la fusion d'un sperme avec une cellule d'oeuf – comme en vedette dans le court métrage, « le début ».
L'équipe a utilisé une approche similaire pour modéliser les transformations dynamiques que la protéine de pointe SARS-COV-2 subit après avoir lié son récepteur et tout en se déplaçant littéralement vers la fusion. Pour accomplir cette modélisation complexe, ils ont essentiellement animé une variété de instantanés structurels de la protéine de pointe que d'autres chercheurs avaient capturés à différents stades de liaison et de fusion virus dans la cristallographie aux rayons X et d'autres études. Cette «simulation de dynamique moléculaire», basée sur des caractéristiques physiques réelles de la protéine de pointe, leur a permis de générer des «données synthétiques» dans lesquelles ils pourraient glaner les régions de la soi-disant sous-unité S2 de la protéine qui a subi des transitions mécaniques à grande échelle. En appliquant des méthodes d'IA à leurs données synthétiques, ils ont pu identifier un site spécifique dans l'une de ces régions mécaniquement très actives qui se sont révélées à une étape de pré-fusion avant de faciliter l'intégration de la protéine de pointe dans la membrane de la cellule hôte. Ce site clé avait le potentiel de fonctionner comme une poche de liaison pour les composés de médicament qui s'approprieraient les travaux pour empêcher la fusion membranaire et l'entrée virale et, surtout, elle a été partagée par différents membres de la famille du coronavirus.
Droguer la cible en mouvement
Pour identifier les médicaments qui pourraient s'adapter précisément à la poche de liaison prévue dans la sous-unité S2 de la protéine de pointe, les chercheurs ont été examinés par calcul sur environ 10 000 médicaments existants et les ont classés en fonction de leurs affinités de liaison prédites à la poche. Le médicament le plus haut de gamme qui était également disponible oralement était le bemcentinib, qui dans leurs simulations compatibles AI et ses études d'amarrage moléculaire est restée fortement liée à travers de multiples changements structurels que la région entière était en cours, le congelant finalement au stade de pré-fusion. En fait, l'équipe, avec une expertise en développement de médicaments du scientifique principal de WYSS, Sylvie Bernier, Ph.D., et le directeur principal de WYSS, Translational R&D, Ken Carlson, Ph.D., ont démontré que le bemcentinib a puissant inhiber SARS-CoV-2 des cellules pulmonaires humaines.
Fait intéressant, l'effet de blocage des infections du bemcentinib avait également été observé par d'autres chercheurs, et le bemcentinib avait en fait amélioré les résultats cliniques dans un essai clinique avec des patients hospitalisés Covid-19. Mais il était généralement supposé que le médicament devait fonctionner à travers sa cible d'origine, la protéine AXL kinase, qui contribue à stimuler la croissance des cellules tumorales.
Pour prouver sans équivoque que le bemcentinib a réalisé son activité antivirale par notre mécanisme proposé et améliorer davantage son efficacité, nous devions créer des composés structurellement similaires (analogues) qui n'ont aucune affinité pour AXL mais conserver leur affinité avec la poche de liaison de la protéine Spike. «
Charles Reilly, Ph.D., ancien scientifique principal de Wyss
Joel Moore, Ph.D., un talentueux chimiste médicinal de l'équipe, a conçu une série de nouveaux composés, dont le meilleur, surnommé Wys-633, a inhibé l'entrée des virus SAR-COV-2 dans les cellules pulmonaires tout comme le bemcentinib l'a fait et, important encore, sans se lier à AXL. WYS-633 a également empêché les variantes SARS-COV-1, MERS et plusieurs SAR-CoV-2 d'infecter les cellules, ce qui suggère que l'approche pourrait en effet conduire à un médicament antiviral à large spectre contre plusieurs coronavirus.
Pour améliorer davantage les caractéristiques de type médicament de WYS-633, également en vue de la biodisponibilité orale, l'équipe a effectué une autre série de chimie médicale, une analyse informatique compatible AI et in vitro Test, qui a abouti à WYS-694, un composé antiviral de 12,5 fois plus puissant que WYS-633. Dans une dernière étape cruciale, Bernier, Carlson et d'autres membres de l'équipe ont testé WYS-694 comme traitement prophylactique oral chez la souris exprimant le récepteur ACE2 humain, qu'ils ont infecté par le virus SARS-COV-2. Alors que le bemcentinib et le WYS-633 n'ont pas réussi à réduire la charge virale, WYS-694 a réduit la charge virale chez les animaux de plus de 4 fois et a inhibé de manière significative l'infection SAR-COV-2.
« Alors que des prédictions de calcul supplémentaires utilisant l'algorithme d'apprentissage automatique Alphafold 3 de Google ont soutenu notre hypothèse centrale, nous devrons toujours démontrer que WYS-694 se lie précisément au site cible que nous avons identifié dans la sous-unité S2 de la protéine Spike à travers des études structurelles détaillées, et que l'interaction seule et aucune autre cible potentielle ne permettent l'activité antivière, » a déclaré Reilly. « Mais nos résultats sont extrêmement convaincants et ouvrent un nouveau chemin pour faire face aux épidémies virales. »
« En visant un médicament accessible oralement qui inhibe largement plusieurs coronavirus, même en tant que traitement prophylactique, nous avons délibérément réglé la barre à une hauteur maximale », a déclaré l'auteur principal Ingber. « Pourtant, notre approche intégrée qui fusionne de nouvelles technologies de calcul et expérimentales axées sur l'IA s'est avérée incroyablement puissante pour atteindre cet objectif. Au-delà de la production d'un nouveau médicament prometteur qui pourrait être utile dans les futures pandémies respiratoires, cette approche a un grand potentiel pour la découverte de médicaments contre un certain nombre d'autres familles de virus utilisant des protéines de la fusion, notamment une influenza, un hiv, un véhicule, des mesures. Ingber est également le Judah Folkman Professeur de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et à l'hôpital pour enfants de Boston et à Hansjörg Wyss Professeur d'ingénierie d'inspiration biologique à la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Les auteurs supplémentaires de l'étude étaient Shanda Lightbown et Austin Paul. L'étude a été soutenue par le Wyss Institute de l'Université Harvard, un contrat de la DARPA (sous contrat # HR0011-20-2-0040), et un financement supplémentaire par la Fondation Open Philanthropy-Good Ventures et la Fondation Alfred P. Sloan.
