L'épissage de l'ARN est un processus cellulaire qui est critique pour l'expression des gènes. Une fois les gènes copiés de l'ADN dans l'ARN messager, des parties de l'ARN qui ne codent pas pour les protéines, appelées introns, sont découpées et les parties de codage sont épissées ensemble.
Ce processus est contrôlé par un grand complexe protéique-ARN appelé Spliceosome. Les biologistes du MIT ont maintenant découvert une nouvelle couche de régulation qui aide à déterminer quels sites sur la molécule d'ARN messager que les spliceosomes ciblent.
L'équipe de recherche a découvert que ce type de régulation, qui semble influencer l'expression d'environ la moitié de tous les gènes humains, se trouve dans tout le règne animal, ainsi que dans les plantes. Les résultats suggèrent que le contrôle de l'épissage de l'ARN, un processus qui est fondamental pour l'expression des gènes, est plus complexe que celle auparavant.
L'épissage dans des organismes plus complexes, comme les humains, est plus compliqué que dans certains organismes modèles comme la levure, même s'il s'agit d'un processus moléculaire très conservé. Il y a des cloches et des sifflets sur le spliceosome humain qui lui permettent de traiter plus efficacement les introns spécifiques. L'un des avantages d'un système comme celui-ci peut être qu'il permet des types plus complexes de régulation des gènes. «
Connor Kenny, étudiant diplômé du MIT et auteur principal de l'étude
Christopher Burge, le professeur de biologie de l'UNCAS et d'Helen Whitaker au MIT, est l'auteur principal de l'étude, qui apparaît aujourd'hui dans Communications de la nature.
Bâtiment des protéines
L'épissage de l'ARN, un processus découvert à la fin des années 1970, permet aux cellules de contrôler précisément le contenu des transcrits d'ARNm qui portent les instructions de construction de protéines.
Chaque transcription d'ARNm contient des régions de codage, appelées exons, et des régions non codantes, appelées introns. Ils comprennent également des sites qui agissent comme des signaux pour où l'épissage doit se produire, permettant à la cellule d'assembler la séquence correcte pour une protéine souhaitée. Ce processus permet à un seul gène de produire plusieurs protéines; Au cours des échelles de temps évolutives, l'épissage peut également modifier la taille et le contenu des gènes et des protéines, lorsque différents exons deviennent inclus ou exclus.
Le spliceosome, qui se forme sur les introns, est composé de protéines et d'ARN non codants appelés petits ARN nucléaires (SNRNA). Dans la première étape de l'assemblage de spliceosomes, une molécule de snRNA connue sous le nom de SNRNA U1 se lie au site d'épissage 5 'au début de l'intron. Jusqu'à présent, on avait pensé que la résistance de liaison entre le site d'épissage des 5 'et l'ARNn U1 était le déterminant le plus important pour savoir si un intron serait épissé hors de la transcription de l'ARNm.
Dans la nouvelle étude, l'équipe du MIT a découvert qu'une famille de protéines appelée Luc7 aide également à déterminer si l'épissage se produira, mais uniquement pour un sous-ensemble d'introns – dans les cellules humaines, jusqu'à 50%.
Avant cette étude, il était connu que les protéines Luc7 s'associent à SNRNA U1, mais la fonction exacte n'était pas claire. Il existe trois protéines Luc7 différentes dans les cellules humaines, et les expériences de Kenny ont révélé que deux de ces protéines interagissent spécifiquement avec un type de site d'épissage de 5 ', que les chercheurs ont appelé « droitier ». Une troisième protéine humaine Luc7 interagit avec un type différent, que les chercheurs appellent «gaucher».
Les chercheurs ont constaté qu'environ la moitié des introns humains contiennent un site droit ou gauche, tandis que l'autre moitié ne semble pas être contrôlée par interaction avec les protéines Luc7. Ce type de contrôle semble ajouter une autre couche de régulation qui aide à éliminer plus efficacement les introns spécifiques, selon les chercheurs.
« Le papier montre que ces deux sous-classes de sites d'épissage de 5 différentes 'existent et peuvent être réglementées indépendamment les unes des autres », explique Kenny. « Certains de ces processus d'épissage de base sont en fait plus complexes que nous ne l'apprécions précédemment, ce qui garantit un examen plus attentif de ce que nous croyons être vrai à propos de ces processus moléculaires hautement conservés. »
« Machines d'épissage complexes »
Des travaux antérieurs ont montré que la mutation ou la suppression de l'une des protéines Luc7 qui se lient aux sites d'épissage droitier est liée aux cancers du sang, dont environ 10% des leucémies myéloïdes aiguës (AML). Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que les AML qui ont perdu une copie du Luc7l2 Le gène a une épissage inefficace des sites d'épissage droitiers. Ces cancers ont également développé le même type de métabolisme altéré observé dans les travaux antérieurs.
« Comprendre comment la perte de cette protéine Luc7 dans certains AML modifie l'épissage pourrait aider à la conception de thérapies qui exploitent ces différences d'épissage pour traiter la LMA », explique Burge. « Il existe également des médicaments à petites molécules pour d'autres maladies telles que l'atrophie musculaire spinale qui stabilise l'interaction entre le SNRNA U1 et les sites d'épissage spécifiques de 5 '. Donc, la connaissance que les protéines Luc7 particulières influencent ces interactions sur des sites d'épissage spécifiques pourraient aider à améliorer la spécificité de la spécificité Cette classe de petites molécules. »
En travaillant avec un laboratoire dirigé par Sascha Laubinger, professeur à l'Université de Martin Luther Halle-Wittenberg, les chercheurs ont constaté que les introns dans les plantes ont également des sites d'épissure à droite et à gauche 5 'qui sont régulés par les protéines Luc7.
L'analyse des chercheurs suggère que ce type d'épissage est apparu chez un ancêtre commun de plantes, d'animaux et de champignons, mais il a été perdu de champignons peu de temps après avoir divergé des plantes et des animaux.
« Beaucoup ce que nous savons sur le fonctionnement de l'épissage et des composants principaux proviennent réellement du travail de génétique de levure relativement ancienne », explique Kenny. « Ce que nous voyons, c'est que les humains et les plantes ont tendance à avoir des machines d'épissage plus complexes, avec des composants supplémentaires qui peuvent réguler différentes introns indépendamment. »
Les chercheurs prévoient désormais d'analyser davantage les structures formées par les interactions des protéines Luc7 avec l'ARNm et le reste du spliceosome, ce qui pourrait les aider à déterminer plus en détail comment différentes formes de Luc7 se lient à différents sites d'épissage de 5 '.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health et la German Research Foundation.
