Les protéines non structurales du SRAS-CoV-2 dérégulent les réponses immunitaires, selon une étude

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), le virus responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est un nouvel agent pathogène apparu en décembre 2019 en Chine. Depuis lors, il s’est répandu dans le monde dans plus de 191 pays et territoires, infectant plus de 96,82 millions de personnes et faisant plus de 2 millions de vies.

Alors que le virus continue de se propager et que de nouvelles variantes hautement infectieuses émergent, il est urgent de comprendre l’interaction complexe pathogène-hôte pour contrôler efficacement sa propagation. Les agents pathogènes, tels que les virus et les bactéries, adoptent des voies hôtes pour déclencher un environnement tolérant à leur prolifération.

Des chercheurs du Département d’ophtalmologie et des sciences visuelles de l’Université de l’Illinois à Chicago, aux États-Unis, ont donné un aperçu du SRAS-CoV-2 et de ses trajectoires de cycle de vie. Ce faisant, l’équipe a abordé les changements fonctionnels dans les protéines virales, fournissant des indices stratégiques importants susceptibles d’aider au développement continu de thérapies contre le COVID-19.

Protéines SARS-CoV-2

Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le SRAS-CoV-2 appartiennent à la sous-famille bêta du genre coronavirus. SARS-CoV-2 contient 29 protéines différentes, dont 16 protéines non structurales. Ceux-ci comprennent des protéases, des ARN polymérases ARN-dépendantes, une nucléase, une hélicase et une méthyltransférase codées par 14 cadres de lecture ouverts (ORF).

Le SRAS-CoV-2 a le taux de transmission le plus élevé parmi les coronavirus qui ont provoqué des épidémies dans le passé. Cependant, il a le taux de mortalité le plus bas d’environ 2,3%, par rapport au SRAS-CoV ou au coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), avec un taux de mortalité de 9,6% et 35%, respectivement.

La raison pour laquelle le SRAS-CoV-2 a le taux de transmissibilité le plus élevé est qu’il présente des altérations génétiques dans les diverses protéines structurelles et non structurales.

Épidémiologie génomique mondiale du nouveau coronavirus, syndrome respiratoire aigu sévère, coronavirus-2 (SARS-CoV-2). (A) Analyse phylogénétique de 3485 génomes de séquences de SRAS-CoV-2 dans le monde de décembre 2019 à décembre 2020. Les différentes variantes génétiques du SRAS-CoV-2 en circulation sont regroupées en cinq clades définis par des mutations de signature spécifiques montrant leur distribution mondiale sur le échelle de temps. Les clades 19A et 19B ont dominé l’épidémie précoce à Wuhan et représentent une proportion plus élevée en Asie. Les clades 20A, 20B et 20C dominent en Europe et en Amérique du Nord. (B) Distribution géographique des génomes. Chaque cercle est centré sur un pays individuel. La couleur indique la région et la taille (aire) du cercle représente le nombre de génomes de ce pays. (C) Un panneau «diversité» qui montre le nouveau génome du coronavirus, ses gènes et les sites de mutations d’acides aminés. (D) Sous-section de la sous-figure (C) mettant en évidence le modèle de mutation dans la gamme 25 400–29 800 pb du génome. En dehors de la région du pic (S), les régions génomiques du cadre de lecture ouvert (ORF) 14, ORF9b, ORF8 et ORF3a semblent être très variables entre les isolats cliniques de SRAS-CoV-2. Source: dernier SARS-CoV-2 mondial mis à jour quotidiennement sur https://nextstrain.org/sars-cov-2. Abréviations: E, enveloppe; M, membrane.

L’étude

Dans l’étude, qui a été publiée dans la revue Tendances en microbiologie, L’équipe souligne l’importance de comprendre les mécanismes par lesquels le virus déclenche les voies des cellules hôtes et fonctionne pour provoquer la maladie.

L’équipe a discuté des variations génomiques des protéines virales pour déterminer leurs rôles dans la modulation de la signalisation des cellules hôtes.

L’une des principales conclusions de l’étude était que les protéines du SRAS-CoV-2 modulent la signalisation de l’hôte pour produire un environnement permissif ou tolérant. De cette façon, l’environnement de l’hôte peut favoriser la prolifération et la propagation virales.

En outre, l’équipe a découvert que les protéines virales peuvent stimuler ou réduire l’activité d’environ 100 kinases humaines impliquées dans la fonction cellulaire, le métabolisme et l’activation immunitaire. Cela signifie que les protéines du SRAS-CoV-2 modifient le corps et les fonctions cellulaires pour aider à sa propagation.

L’équipe a également noté que le ciblage d’une signalisation cellulaire provirale particulière pourrait aider à rendre l’environnement hôte résistant à la réplication du virus. Les thérapies développées pour cette fonction peuvent aider à contenir la propagation du virus et à prévenir l’infection.

Les protéines non structurales du SRAS-CoV-2 participent également à la dérégulation de la réponse immunitaire. Cela conduit à une activité plus faible du système immunitaire dans la lutte contre l’infection. Le virus modifie les défenses cellulaires innées en utilisant plusieurs de ses protéines, ce qui entraîne une hyper-inflammation retardée avec une réponse à l’interféron affaiblie (IFN).

Lorsque l’activation immunitaire est retardée, elle prolonge l’infection et favorise la réplication virale. Une production substantielle d’IFN peut s’ensuivre, conduisant à une tempête de cytokines pouvant entraîner des lésions tissulaires aiguës.

Collectivement, il est clair que les facteurs individuels des coronavirus du SRAS jouent des rôles divers dans la perturbation des programmes cellulaires, et une recherche supplémentaire dirigée dans les domaines décrits ici peut aider à délimiter le mécanisme sous-jacent de la pathogenèse et de la propagation chez les humains et sera déterminante dans notre quête pour la thérapeutique curative », ont conclu les chercheurs dans l’étude.

Comprendre comment le SRAS-CoV-2 affecte le corps peut aider au développement de vaccins et de thérapies pour lutter contre la pandémie en cours.