Auparavant, les chercheurs ont développé des protéines réceptrices leurres pour lutter contre le problème des virus échappant à la réponse immunitaire de l’hôte. L’idée principale derrière cette stratégie est que les virus ne peuvent pas résister à la liaison aux récepteurs leurres au lieu du récepteur de l’hôte pendant l’invasion.
L’un des récepteurs humains les plus couramment utilisés pour l’entrée des cellules de coronavirus est le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), par exemple, qui est l’agent causal de la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), utilise le récepteur ACE2 pour pénétrer dans les cellules hôtes.
Étude: Concevoir des récepteurs leurres ACE2 pour lutter contre l’évasion virale. Crédit d’image : Design_Cells / Shutterstock.com
Ainsi, les scientifiques sont extrêmement intéressés par l’analyse de l’ACE2 soluble en tant que candidat potentiel pour un récepteur leurre contre les coronavirus. Dans un récent Tendances en science pharmacologique journal étumourirles chercheurs passent en revue les développements actuels dans les études précliniques associées aux récepteurs leurres ACE2 recombinants contre les coronavirus.
Arrière plan
Le domaine de liaison au récepteur (RBD) présent dans la région S1 de la protéine de pointe SARS-CoV-2 se lie au récepteur ACE2 de la cellule hôte. Par la suite, le domaine S2 favorise la fusion membranaire, permettant ainsi au génome viral de pénétrer dans la cellule hôte. À ce jour, tous les vaccins et traitements COVID-19 disponibles ont été conçus contre la protéine de pointe de la souche ancestrale SAS-CoV-2.
L’apparition de plusieurs variantes SARS-CoV-2 dues aux mutations génomiques a réduit l’efficacité des vaccins disponibles COVID-19. Certaines de ces souches, telles que les variantes Delta et Omicron, sont capables d’échapper aux réponses immunitaires générées par la vaccination ou l’infection naturelle. Ainsi, il reste un besoin urgent de stratégies pharmaceutiques alternatives pour résoudre le problème croissant des virus comme le SRAS-CoV-2 réduisant l’efficacité ou échappant aux thérapeutiques disponibles.
À propos de l’étude
Dans l’étude actuelle, les scientifiques évaluent l’utilisation du leurre ACE2 machiné comme approche alternative pour combattre des problèmes liés aux évolutions génomiques SARS-CoV-2. Ces récepteurs peuvent neutraliser les virus d’une manière extrêmement efficace contre la capacité d’évasion du virus.
Auparavant, les récepteurs leurres ont été appliqués pour contrôler l’angiogenèse et les maladies auto-immunes. Certains des récepteurs leurres les plus notables à développer comprennent ceux basés sur l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4), le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) ou le récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR). Auparavant, l’ACE2 soluble humain recombinant (rhACE2) a été développé comme médicament anti-inflammatoire pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
Une étude récente a rapporté que toutes les cultures de virus, y compris la variante SARS-CoV-2 Omicron et les sarbecovirus, traitées avec une concentration diluée de récepteurs leurres ACE2, restaient sensibles au traitement. Au cours de la pandémie actuelle, de nombreux groupes de recherche ont indépendamment conçu des mutations améliorant l’affinité pour fusionner la région Fc humaine des immunoglobulines avec l’ACE2 soluble afin d’améliorer la pharmacocinétique des antiviraux et, par conséquent, leur efficacité de neutralisation.
Les études cliniques liées à l’application de rhACE2 chez des volontaires sains et des patients atteints de SDRA n’ont montré aucun changement bénéfique en ce qui concerne les résultats cliniques aigus. Cependant, les deux groupes d’étude n’ont montré aucune réaction indésirable au médicament.
L’efficacité du rhACE2 en tant que récepteur leurre a également été évaluée pour le traitement du COVID-19. À cette fin, des essais cliniques de phase II ont démontré que ce traitement par voie intraveineuse n’améliorait pas le résultat clinique des patients hospitalisés pour COVID-19. Cependant, de petites améliorations ont été signalées dans l’efficacité des échanges gazeux pulmonaires.
Étant donné que les monomères rhACE2 ont une courte demi-vie d’environ trois heures avec un taux d’élimination rapide, ils manquent d’efficacité appropriée dans le traitement de cette maladie. Fait important, selon un rapport d’essai clinique de phase I, l’inhalation de rhACE2 était bien tolérée et sans danger.
Le potentiel thérapeutique du rhACE2 en tant que récepteur leurre contre le COVID-19 pourrait être amélioré grâce à des approches de mutagenèse ACE2. Cette stratégie peut améliorer l’affinité de liaison et la fusion avec Fc, ce qui pourrait prolonger la demi-vie de ces agents, ainsi que renforcer les réponses immunitaires antivirales et les effets d’avidité, qui sont tous deux des caractéristiques essentielles d’une thérapeutique COVID-19 efficace.
Par rapport à l’ACE2 natif, les récepteurs leurres ACE2 doivent présenter une affinité plus élevée pour la protéine de pointe SARS-CoV-2. Cela pourrait assurer une neutralisation compétitive du virus à la surface de la cellule hôte en utilisant des doses biologiques standard. Certaines des méthodes utilisées pour obtenir des neutralisants de virus à haute affinité comprennent l’évolution directe avec une réaction en chaîne par polymérase (PCR) sujette aux erreurs et un processus d’extension échelonnée (StEP).
Le balayage mutationnel profond (DMS) est une autre méthode utilisée pour l’analyse complète de la mutagenèse. Bien que cette approche fournisse de grandes données liées aux substitutions d’acides aminés uniques qui aident à comprendre les propriétés intrinsèques des protéines, l’absence d’une méthode standard peut entraîner des problèmes dans la sélection des mutations qui pourraient être combinées de manière synergique.
Ce problème pourrait être résolu grâce à la modélisation informatique, qui aide à prédire la combinaison efficace sans affecter la stabilité ou l’énergie libre de liaison de la protéine. Par exemple, le modèle d’alignement de séquences multiples (MSA) a été utilisé pour aligner plus de trois séquences de protéines biologiques ou d’ADN afin d’analyser l’homologie et la relation évolutive entre les séquences.
Perspectives d’avenir
Les récepteurs leurres ACE2 peuvent efficacement atténuer les défis associés à la capacité d’échapper au virus. Les preuves d’études antérieures liées au DMS et à la mutagenèse ACE2 soutiennent fortement la possibilité d’utiliser les protéines du récepteur leurre ACE2 à une dose minimale contre l’infection par le variant SARS-CoV-2.
Un dépistage complet des récepteurs leurres ACE2 modifiés pour les protéines endogènes, en particulier les protéines membranaires, aidera à déterminer les risques associés aux effets potentiels hors cible. Pris ensemble, les auteurs de l’étude actuelle sont optimistes sur le fait que les récepteurs leurres ACE2 pourraient être efficaces contre les coronavirus en circulation ainsi que contre les nouveaux coronavirus.
