Pour la première fois, les scientifiques ont identifié des candidats à des médicaments prometteurs qui se lient de manière irréversible avec une cible de protéines de cancer notoirement «non préjudiciable», en le bloquant en permanence.
Les facteurs de transcription sont des protéines qui agissent comme des «commutateurs maîtres» de l'activité des gènes et jouent un rôle clé dans le développement du cancer. Au fil des ans, pour concevoir des médicaments « à petites molécules » qui les bloquent, ont été largement infructueux, donc ces dernières années, les scientifiques ont exploré en utilisant des peptides – de petits fragments de protéines – pour bloquer ces cibles « sans reproduction ».
Maintenant, les chercheurs de l'Université de Bath ont pour la première fois détaillé une approche pour découvrir des peptides qui se lient de manière sélective et irréversible dans les cellules, bloquant définitivement un facteur de transcription qui entraîne un cancer appelé cjun.
L'équipe, publication dans le journal Science avancéea utilisé une nouvelle technologie de plate-forme de dépistage de découverte de médicaments, appelée test de survie du bloc de transcription (TBS), qui teste un grand nombre de peptides pour « désactiver » des facteurs de transcription qui entraînent le cancer.
Leurs travaux antérieurs ont identifié des inhibiteurs réversibles de cjunmais ce dernier travail s'appuie sur cela en découvrant des peptides qui se lient de manière sélective et irréversible dans les cellules, bloquant définitivement l'action Cjun.
Le facteur de transcription CJUN a deux moitiés identiques, qui se lient de chaque côté du brin d'ADN pour modifier l'expression des gènes.
Il peut devenir hyperactif dans le cancer, ce qui entraîne une croissance cellulaire incontrôlée, de sorte que les chercheurs ont conçu un inhibiteur du peptide qui se lie à la moitié de Cjun, l'empêchant de former des paires et de s'attacher à l'ADN.
Une fois qu'ils ont fait un peptide qui s'est lié au facteur de transcription, les chercheurs l'ont modifié pour se lier de manière irréversible.
L'inhibiteur fonctionne un peu comme un harpon qui tire à la cible et ne lâche pas – il saisit étroitement le cjun et l'empêche de se lier à l'ADN.
Nous avions précédemment identifié des inhibiteurs réversibles, mais c'est la première fois que nous parvenons à bloquer irréversiblement un facteur de transcription avec un inhibiteur du peptide. «
Dr Andy Brennan, premier auteur de l'étude et chercheur de recherche, Département de vie de l'Université de Bath
Pour le test de survie du bloc de transcription, les chercheurs ont inséré des sites de liaison pour CJUN, dans un gène essentiel dans les cellules cultivées en laboratoire. Comme Cjun se lie au gène, il l'empêche de fonctionner et que la cellule meurt. En revanche, si Cjun est bloqué par l'inhibiteur du peptide, l'activité du gène est restaurée et la cellule survit.
Jody Mason, CSO de Revolver Therapeutics et professeur de biochimie au Département des sciences de la vie de l'Université de Bath in vitro se révèlent toxiques ou ne pénètrent pas du tout les cellules cancéreuses.
« Cependant, notre plate-forme dépasse l'activité des peptides directement dans la cellule, surmontant de nombreux défis courants auxquels sont confrontés les médicaments basés sur de petites molécules ou des anticorps.
« L'écran vérifie l'activité de l'inhibiteur dans un environnement cellulaire réel qui comprend des protéases et d'autres protéines qui peuvent parfois interférer avec l'activité des peptides, tout en vérifiant la toxicité.
« Nous espérons que cette technologie pourra à l'avenir découvrir d'autres candidats à des médicaments prometteurs à des cibles auparavant« non dédommables ».»
Ayant prouvé la perméabilité et l'activité des cellules cellulaires dans les cellules cancéreuses, ainsi que la sélectivité cible, les chercheurs doivent désormais montrer que les inhibiteurs fonctionnent dans des modèles de cancer préclinique.
La recherche a été financée en partie par le Medical Research Council and Biotechnology and Biological Sciences Research Council.
