Il existe des processus dans le corps humain qui peuvent supprimer la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. Ces mécanismes, y compris ceux impliquant la protéine suppresseur de tumeur p53, sont largement étudiés en raison de leur rôle essentiel dans la maladie. Grâce à des études sur les protéines qui régulent p53, les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découplé un mécanisme de suppression de tumeur jusqu'alors inconnu. Habituellement présente à de faibles niveaux dans les cellules, la protéine p14 Alternative Reading Frame (p14FRA) est exprimé à des niveaux plus élevés sous stress oncogène et active p53. Les chercheurs ont identifié un mécanisme alternatif de suppression tumorale pour p14FRAmontrant comment la formation de condensats et la perturbation de la production de ribosomes contribuent au processus. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Communications naturelles.
Les chercheurs ont démontré qu'une expression accrue de p14FRA provoque la séparation de phase de la protéine avec d’autres composants cellulaires. Cela se produit dans le nucléole, un compartiment sans membrane dans le noyau des cellules responsables de la production des ribosomes. Dans le nucléole, p14FRA se lie à la nucléophosmine, une protéine essentielle à la production de ribosomes, et se sépare en phases, créant un état semblable à un gel, entraînant une diminution de la dynamique de la nucléophosmine, un blocage de la biogenèse des ribosomes et une toxicité cellulaire. Le processus, lancé par p14FRAreprésente donc une voie alternative probable de suppression des tumeurs.
p14FRA gomme les travaux dans le nucléole
« p14FRA est normalement exprimé à des niveaux très faibles dans les cellules saines, mais une expression accrue est induite en réponse à un stress oncogène, tel qu'une régulation positive de MYC ou d'autres oncogènes », explique l'auteur correspondant Richard Kriwacki, PhD, Département de biologie structurale de St. Jude.
Les enquêtes de Kriwacki sur la p14FRA la fonction a commencé lorsque la protéine, suite à une expression accrue, s'est avéré localisé au nucléole. Par interaction avec la nucléophosmine, une protéine abondante dans le nucléole qui agit comme directeur de l'usine de ribosomes, p14FRA devient une clé dans le fonctionnement du nucléole, perturbant son fonctionnement normal.
En cas de surexpression, p14FRA peut aller au nucléole et empêcher la nucléophosmine d'agir comme un chaperon et d'évacuer les particules pré-ribosomales. Ainsi, la nucléophosmine reste coincée dans le nucléole et, par conséquent, les particules ribosomales restent coincées. »
Éric Gibbs, premier auteur, Département de biologie structurale
Gibbs et Kriwacki ont montré précédemment que, isolément, p14FRA et la nucléophosmine forment des condensats biomoléculaires. Il a été démontré que la formation de condensats, qui apparaissent souvent sous forme de gouttelettes au microscope, régule un nombre de plus en plus abondant de processus biologiques, allant de la transcription à la signalisation cellulaire. Généralement, les condensats y parviennent en augmentant temporairement la concentration localisée de biomolécules spécifiques telles que l'ADN, l'ARN et les protéines. Cependant, les biomolécules ont besoin d’un « ticket de conduite » spécifique à la séquence pour participer à la séparation des phases.
p14FRA le réseautage est la clé de la suppression des tumeurs
Gibbs et Kriwacki ont exploité des techniques biophysiques, notamment la diffusion de neutrons aux petits angles (réalisée au laboratoire national d'Oak Ridge) et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, pour explorer la nature particulière de p14.FRA-condensats de nucléophosmine. « Nous avons découvert que p14FRA « Il s'agissait non seulement d'une séparation de phase avec la nucléophosmine, mais également de l'assemblage d'une grande structure de réseau présentant une certaine symétrie », a expliqué Gibbs. « Ce réseau était responsable de la restriction de la dynamique de p14.FRA et de la nucléophosmine à l'intérieur des condensats. »
De plus, alors que p14FRA est généralement considérée comme une protéine intrinsèquement désordonnée et dépourvue de structure stable, les chercheurs ont remarqué qu'elle présentait des éléments de structure secondaire au sein des condensats, qui facilitent la formation du réseau. « Nous avons constaté que les interfaces hydrophobes dans les régions de structure secondaire forment les différentes liaisons croisées pour assembler le réseau et confèrent essentiellement au condensat ses caractéristiques uniques », a expliqué Gibbs. La nature ordonnée du réseau a conduit les condensats à prendre un état semblable à un gel, bloquant ainsi la nucléophosmine en place.
Les résultats éclairent une voie jusqu’alors inconnue par laquelle p14FRA contribue à la suppression des tumeurs. De plus, étant donné que les condensats dépendent généralement de la dynamique des fluides pour remplir leur fonction, la solidification étant souvent associée à un état pathogène, ce travail offre une perspective unique sur la condensation biomoléculaire.
« Je pense qu'il est fascinant qu'un aspect de la façon dont p14FRA agit comme un suppresseur de tumeur grâce à l'immobilisation du nucléole liquide et à l'inhibition apparente des étapes critiques de la biogenèse des ribosomes », a expliqué Kriwacki. « Nous pouvons maintenant voir comment p14FRA agit comme un suppresseur de tumeur à travers le prisme de ce que nous considérons normalement comme un effet délétère au sein du nucléole. »
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Aila Hassan, Rainer Kümmerle et Barbara Perrone ; Bruker Suisse SA; Gergely Nagy, Wellington Leite, William Heller et Chris Stanley ; Laboratoire national d'Oak Ridge ; et Qi Miao, Mylene Ferrolino, Richa Bajpai, Aaron Phillips, Aaron Pitre et Shondra Miller ; Saint Jude.
L'étude a été financée par des subventions de l'Institut national des sciences médicales générales (5R35GM131891, 1F32GM133078) et de l'ALSAC, l'organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
