Dans leur récente publication dans Rapports de cellule, une équipe de scientifiques, dirigée par Xiling Shen, Ph.D., directeur scientifique de l’Institut Terasaki pour l’innovation biomédicale (TIBI), a démontré le rôle central d’une enzyme, la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), dans la facilitation croissance et métastases du cancer de l’ovaire (OC) dans l’épiploon, un rideau de tissu adipeux présent dans la cavité abdominale.
Le CO est une maladie métastatique particulièrement mortelle, avec des diagnostics de stade III ou plus survenant chez 80 % des patients, ainsi qu’un taux de survie à cinq ans d’environ 30 %. OC montre souvent une préférence particulière pour la migration et la prolifération agressive dans l’épiploon, qui fournit des acides gras comme source de carburant pour les cellules OC.
Dans le cadre de cette augmentation du métabolisme des acides gras par les cellules OC, certains composés oxydatifs sont produits, qui imposent un degré de stress oxydatif dans le microenvironnement omental. En conséquence, une voie métabolique appelée voie des pentoses phosphates (PPP) est activée, qui non seulement sert de contre-réaction à ce stress, mais est également une partie essentielle de certains métabolismes dans les cellules cancéreuses.
Bien qu’il soit connu que la G6PD est l’enzyme de contrôle de la vitesse dans le PPP, ses effets sur les métastases de CO dans l’épiploon n’avaient pas été examinés auparavant. L’équipe du Dr Shen a fait la lumière sur cette question en menant une série d’expériences révélatrices.
Les analyses génétiques et métaboliques ont révélé des niveaux élevés de composés oxydatifs PPP et de métabolites, y compris G6PD, dans les métastases omentales par rapport aux tumeurs primaires chez les patients OC. Des observations similaires ont été faites chez des souris injectées avec différentes lignées cellulaires OC et dans des cellules OC ou des organoïdes cultivés dans des milieux conditionnés avec du tissu omental.
Ces premières expériences ont confirmé la réponse PPP des cellules OM OC au stress oxydatif généré par le métabolisme des acides gras omentaux. Les niveaux élevés de G6PD observés dans ces échantillons ont fourni un lien. Les expériences d’inhibition qui ont suivi ont définitivement démontré l’influence du G6PD sur les cellules OM OC. Le silençage génétique ou l’inhibition pharmacologique du G6PD a induit une mort cellulaire significative et des niveaux accrus de composés oxydatifs clés dans les cellules cultivées dans des milieux conditionnés omentaux par rapport aux autres. Les résultats de ces expériences ont illustré la nécessité de la présence de G6PD pour activer le PPP afin de contrecarrer la production omentale de composés oxydatifs.
Cette observation a encore été confirmée par in vivo des études chez des souris injectées avec des cellules OMC génétiquement modifiées inhibées par la G6PD ou traitées avec le médicament inhibiteur de la G6PD, ce qui a entraîné des tumeurs métastatiques beaucoup plus petites dans l’épiploon.
Pris ensemble, les résultats signifient que le G6PD est un composant essentiel utilisé pour compenser les stress oxydatifs créés par le métabolisme des acides gras par les cellules OC dans l’épiploon. Sans cette enzyme, le PPP ne peut pas fonctionner et les cellules métastatiques succombent aux composés oxydatifs qui en résultent.
« L’élucidation de l’interaction métabolique qui influence la survie de la tumeur et les métastases augmente le potentiel de développement thérapeutique ciblé », a déclaré Ali Khademhosseini, Ph.D., directeur et chef de la direction de TIBI. « Ce travail est un pas dans cette direction et a une pertinence clinique significative pour les maladies métastatiques agressives comme le cancer de l’ovaire. »
