Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont étudié par ordinateur les causes de l’aspergillose pulmonaire (CAPA) associée à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Aspergillus fumigatus, un pathogène fongique opportuniste, infecte les poumons des personnes immunodéprimées, y compris les patients atteints de maladie granulomateuse chronique et ceux qui subissent une transplantation d’organe ou une chimiothérapie. Dernièrement, les patients atteints de COVID-19 sévère ont été touchés par CAPA. Il a été rapporté que 10% des patients COVID-19 en soins intensifs développent une aspergillose invasive.
Une étude a observé que les facteurs de risque conventionnels d’aspergillose étaient absents chez les patients CAPA, qui étaient principalement des hommes, et 88% d’entre eux avaient des comorbidités. Le fait que le CAPA soit lié aux comorbidités et non aux facteurs de risque conventionnels de l’aspergillose justifie de nouvelles hypothèses expliquant la sensibilité de ces hôtes au CAPA.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse et testé que chez les patients gravement atteints de COVID-19, la destruction de l’épithélium pulmonaire facilite la colonisation par des agents pathogènes opportunistes et que l’épuisement du système immunitaire entrave la capacité à tuer le champignon. Ils ont utilisé un modèle informatique pour tester l’hypothèse et identifier les paramètres/conditions expliquant CAPA.
Une population de patients virtuels a été créée en échantillonnant l’espace des paramètres du modèle, avec un patient (virtuel) représenté par un choix de paramètres. L’équipe a utilisé un modèle précédemment publié, qui simulait la réponse innée à A. fumigatus chez les sujets immunocompétents. Le même modèle a été modifié pour simuler A. fumigatus infection chez un hôte atteint de pneumonie virale concomitante.
Dans ce modèle, les hyphes seraient tués par les neutrophiles par contact direct, et dans un scénario alternatif, les granules sécrétées de neutrophiles diffusent et tuent le champignon. Les neutrophiles deviennent actifs lors de l’interaction avec le champignon et sécrètent des granules, dont le contenu (molécules) tuerait les hyphes à un certain rythme et se décomposerait avec une demi-vie.
L’étude s’est concentrée sur cinq paramètres : 1) le taux de croissance intrinsèque des hyphes, la probabilité que 2) les neutrophiles et 3) les monocytes tuent les hyphes, le nombre de 4) monocytes et 5) les neutrophiles. L’analyse de la simulation a commencé avec ces modifications mineures. Une grille régulière de 10 x 10 x 10 voxels a été initialement utilisée avec 640 pneumocytes de type II et 20 conidies germées. Le nombre de neutrophiles et de monocytes était variable (360 à 960).
Dans l’ensemble, les leucocytes étaient en nombre constant tout au long de la simulation. Chaque simulation a duré 24 heures ou 720 itérations. Les chercheurs ont effectué un échantillonnage en hypercube latin (LHS) sur les cinq paramètres et ont généré 24 000 ensembles de paramètres (représentant le nombre équivalent d’hôtes virtuels à double infection). 36 000 autres hôtes virtuels ont été créés à l’aide du mécanisme alternatif des neutrophiles (sécrétion de granules).
Ils ont mesuré le taux de croissance observé, défini comme l’effet collectif du taux de croissance intrinsèque et des contre-effets de la réponse immunitaire. Le taux de croissance intrinsèque décrivait le temps nécessaire à la création de nouvelles cellules fongiques, tandis que le taux de croissance observé était le nombre de cellules générées moins les cellules tuées par les leucocytes. Le coefficient de corrélation de rang partiel des cinq paramètres a été calculé ; les corrélations partielles ont été mises au carré et 100 bootstraps ont été effectués.
Résultats
La distribution du taux de croissance observé a montré un pic négatif important, indiquant la résolution de l’infection fongique, et un pic plus petit avec un taux de croissance observé positif à queue. Par conséquent, les patients ont été regroupés en deux groupes, l’un où les patients ont éliminé l’infection et l’autre où l’infection n’a pas été résolue.
Le deuxième groupe a été subdivisé en trois groupes représentant l’infection qui s’aggrave progressivement. Les groupes 2B et 2C représentaient les patients CAPA. Le groupe 1A avait un taux de croissance observé négatif et représentait des patients qui avaient éliminé l’infection mais pouvaient développer une CAPA. Les groupes 2B et 2C ont indiqué qu’une croissance intrinsèque plus élevée et une réponse immunitaire plus faible pourraient expliquer l’apparition de CAPA chez des sujets par ailleurs immunocompétents.
De plus, des arbres de classification ont été construits pour identifier les paramètres essentiels pour CAPA. Cela a révélé que les paramètres dominants étaient le taux de croissance intrinsèque et les taux de destruction des leucocytes et des monocytes. La population virtuelle de patients a été tracée dans un espace tridimensionnel à l’aide des trois paramètres. L’intrigue montrait que les grappes 1 et 2A étaient intercalées et que la grappe 2C était séparée dans une zone à taux de croissance intrinsèque élevé.
Ensuite, les auteurs ont analysé les variations de la probabilité CAPA en faisant varier les deux paramètres les plus influents (taux de croissance intrinsèque et taux de destruction des neutrophiles). Le graphique illustrait que la probabilité CAPA augmentait avec un taux de croissance intrinsèque plus élevé ou un taux de destruction des neutrophiles plus faible. La corrélation (rang partiel) entre le taux de croissance observé et le taux de destruction des neutrophiles était négative, alors que la corrélation entre le taux de croissance observé et d’autres paramètres était insignifiante.
conclusion
L’analyse de simulation a démontré que 31% de la population virtuelle de patients COVID-19 exposés au champignon ont développé CAPA. Cela était qualitativement cohérent avec les chiffres empiriques selon lesquels seuls 10% des patients COVID-19 en soins intensifs ont développé une CAPA. Cet écart pourrait s’expliquer par le fait que tous les patients hospitalisés avec le COVID-19 ne sont pas exposés au champignon.
Néanmoins, dans le scénario alternatif (sécrétion de granules), seuls 17 % des patients ont développé une CAPA. L’équipe a observé que les neutrophiles régulaient efficacement l’infection lorsque le taux de croissance intrinsèque était modéré/faible. En conclusion, les auteurs ont proposé que le CAPA était probablement dû à l’augmentation de la permissivité pulmonaire due à un apport accru de nutriments et à une efficacité réduite des neutrophiles (pour tuer le champignon).
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
