Les chercheurs de Johns Hopkins Medicine disent qu’ils ont des preuves pour potentiellement renverser une croyance dominante en un type de signalisation important dans les cellules. L’idée dominante est qu’une seule molécule de récepteur protéique – une sorte de drapeau à la surface de la cellule – stimule l’activité de centaines de molécules de protéines en aval pour produire un signal.
Leurs nouvelles découvertes issues de l’étude de souris génétiquement modifiées montrent que les récepteurs des cellules nasales activent, en moyenne, beaucoup moins de ces protéines spéciales – généralement une, au plus – pour déclencher une cascade de réactions chimiques qui atteignent les parties détectant les odeurs du cerveau des mammifères. Et la plupart du temps, disent-ils, la signalisation ne se produit pas du tout.
Les découvertes des chercheurs ont été publiées le 1er août dans Actes de l’Académie nationale des sciences.
La voie de signalisation, appelée signalisation du récepteur couplé aux protéines G (GPCR), est omniprésente dans tout le corps et constitue un axe majeur du développement de médicaments pour traiter de nombreuses affections, de l’hypertension artérielle à la douleur en passant par la maladie de Parkinson. La voie intervient également dans divers processus physiologiques, tels que la vision, l’odorat, la régulation de l’humeur, l’inflammation et le système immunitaire.
« Cette voie de signalisation se trouve dans les cellules de tout le corps, remplissant toutes sortes de fonctions », a déclaré King-Wai Yau, Ph.D., professeur de neurosciences et d’ophtalmologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.
L’idée dominante dans les années 1980 était qu’une molécule GPCR à la surface de la cellule, lorsqu’elle était stimulée, activerait des centaines de protéines de liaison aux nucléotides de guanine, appelées protéines G. L’activation d’un niveau élevé de ces protéines G est appelée amplification élevée. Ceci, à son tour, déclencherait une réaction chimique en chaîne.
Cette idée a commencé avec la recherche sur les cellules sensibles à la lumière appelées photorécepteurs en bâtonnets dans la rétine. Leur pigment visuel, appelé rhodopsine, est un GPCR qui absorbe des particules de lumière appelées photons. D’autres chercheurs ont rapporté avoir découvert que lorsqu’une molécule de rhodopsine absorbe un photon, elle active jusqu’à 500 protéines G. Le signal finit par arriver au cerveau, déclenchant la vision.
« En fait, au cours des 30 prochaines années, les scientifiques ont extrapolé ou généralisé cette idée d’amplification élevée à d’autres voies de signalisation GPCR impliquant des protéines G », a déclaré Yau.
Dans la recherche actuelle sur l’olfaction, cependant, l’équipe de Johns Hopkins a découvert que l’amplification du signal est en fait très faible – si faible que la probabilité qu’un récepteur odorant n’active qu’une seule protéine G ne serait peut-être que de 1 sur 10 000. Yau a déclaré qu’en tant que tel, le niveau d’activation « est très faible ».
Pour les expériences, l’équipe de Yau, y compris le premier auteur Rong-Chang Li, Ph.D., a marqué génétiquement des cellules olfactives nasales de souris dans une boîte de laboratoire avec fluorescence. Ensuite, ils ont stimulé l’une de ces cellules avec un odorant en solution pendant exactement 30 millisecondes.
De cette façon, ils ont pu estimer combien de fois les molécules odorantes ont intercepté le récepteur odorant lors de la stimulation. Enfin, ils ont calculé combien de collisions étaient nécessaires pour activer une molécule de protéine G. Pour le calcul de probabilité, l’équipe a examiné 20 cellules et effectué environ 45 essais pour chaque cellule.
Les résultats suggèrent que lorsque l’odorant et le récepteur interagissaient, 99,99 % du temps, l’odeur ne déclencherait pas la réaction chimique en chaîne qui envoie un signal au cerveau.
« Le résultat est très différent de la vision de la tige », a déclaré Yau.
À l’avenir, les chercheurs se concentreront sur la question de savoir si la faible probabilité d’activation des protéines G s’applique à d’autres types d’odeurs et à leurs récepteurs associés. Ils prévoient également d’étudier d’autres types de récepteurs pour confirmer les découvertes de l’équipe.
Les chercheurs supposent que les récepteurs de lumière activent plus de protéines G que les récepteurs d’odeurs, car les récepteurs de lumière sont très sensibles à la lumière, au point qu’ils peuvent absorber et signaler un seul photon de lumière. À l’avenir, les chercheurs vérifieront si la faible probabilité de signalisation qu’ils ont trouvée pour un récepteur odorant particulier s’applique à d’autres récepteurs odorants.
Parmi les autres chercheurs qui ont contribué à cette étude figurent Chih-Chun Lin et Xiaozhi Ren, anciennement de la Johns Hopkins University School of Medicine ; Laurie L. Molday et Robert Molday de l’Université de la Colombie-Britannique; et Alexander Fleischmann de l’Université Brown.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subvention R01 DC14941) et les Instituts de recherche en santé du Canada.
