Pour la première fois, les scientifiques ont systématiquement étudié les effets génétiques de la chimiothérapie sur les tissus sains.
Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, de l'Université de Cambridge, de Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH) et de leurs collaborateurs ont analysé les génomes des cellules sanguines de 23 patients de tous âges qui avaient été traités avec une gamme de chimiothérapies.
Publié aujourd'hui (1er juillet) Génétique de la natureles chercheurs montrent que beaucoup, mais pas tous les agents de chimiothérapie provoquent des mutations et un vieillissement prématuré dans le sang sain.
Dans le cadre des mutographies de l'équipe des grands défis du cancer, les chercheurs ont découvert de nouveaux modèles de dommages à l'ADN ou de signatures mutationnelles associées à des médicaments de chimiothérapie spécifiques.
Les chercheurs suggèrent que les effets génétiques dommageables de la chimiothérapie identifiés par le séquençage du génome entier pourraient guider le traitement futur des patients atteints de chimiothérapies efficaces qui ont des effets moins nocifs sur les tissus sains.
La chimiothérapie est un type de traitement anticancéreux qui fonctionne en tuant les cellules cancéreuses. Il s'agit d'un traitement systémique, ce qui signifie qu'il fonctionne dans tout le corps, et peut être administré comme un seul médicament de chimiothérapie ou une combinaison de médicaments.1 Dans les pays développés, on estime qu'environ 10% de la population a reçu des traitements de chimiothérapie pour le cancer et d'autres maladies à un moment donné de leur vie.2
La chimiothérapie peut avoir des effets secondaires à long terme sur les tissus sains et non cancéreux et est associé à un risque accru de cancers secondaires. Cependant, il existe une compréhension limitée des mécanismes biologiques qui sous-tendent ces effets secondaires.
Avec de nouvelles technologies génomiques, les chercheurs peuvent explorer des mutations dans les cellules normales et commencer à étudier l'étendue et les conséquences à long terme des dommages à l'ADN provenant de la chimiothérapie sur des tissus sains.
Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont décidé de rechercher les effets de la chimiothérapie sur le sang sain. L'équipe Mutographs du Sanger Institute de l'Université de Cambridge, de Cuh et de leurs collaborateurs ont choisi d'étudier le sang en raison de sa facilité d'échantillonnage et de capacité à cultiver du sang en laboratoire. De plus, le nombre de mutations dans le sang normal est très cohérent entre les personnes, ce qui donne une bonne base pour voir s'ils sont plus élevés chez les personnes qui ont reçu une chimiothérapie.
Les chercheurs ont séquencé les génomes des cellules sanguines de 23 personnes âgées de trois à 80 ans, qui avaient été traitées avec une gamme de chimiothérapies pour divers cancers sanguins et solides. La plupart des patients ont été traités à l'hôpital d'Addenbrooke de Cambridge et avaient reçu une combinaison de médicaments de chimiothérapie. Collectivement, ils avaient été exposés à 21 médicaments de toutes les principales classes de chimiothérapie, y compris des agents alkylants, des agents de platine et des anti-métabolites. Les résultats ont été comparés aux données génomiques de neuf personnes en bonne santé qui n'avaient jamais reçu de chimiothérapie.
En analysant l'ensemble des données de séquence du génome, l'équipe a constaté que de nombreuses classes de chimiothérapie, mais pas toutes, produisent un nombre plus élevé de mutations dans les cellules sanguines normales. Par exemple, un patient de trois ans qui a été traité pour le neuroblastome, un cancer du tissu nerveux, avait plus que le nombre de mutations trouvées chez les 80 ans qui n'avaient jamais reçu de chimiothérapie.
En examinant les modèles de dommages dans l'ADN, connu sous le nom de signatures mutationnelles, les chercheurs ont montré que différentes chimiothérapeutiques ont des signatures mutationnelles différentes et ont identifié quatre nouvelles signatures trouvées chez les patients traités par la chimiothérapie.
Par exemple, les chercheurs ont constaté que certains agents de platine, tels que le carboplatine et le cisplatine, ont provoqué un nombre très élevé de mutations. Alors que d'autres médicaments dans la même classe, comme l'oxaliplatine, ne l'ont pas fait.
Les chercheurs suggèrent que si ces médicaments sont utilisés de manière interchangeable dans le traitement du cancer et en supposant qu'ils ont la même efficacité, ce type d'informations génétiques pourrait être incorporée afin d'administrer des chimiothérapies avec moins d'effets nocifs.
L'équipe a également fait des découvertes autour des effets de la chimiothérapie sur la population de cellules qui génèrent du sang, connu sous le nom de cellules souches hématopoïétiques.
Dans le vieillissement normal, les cellules souches hématopoïétiques produisant du sang diminuent de la diversité, en raison de l'expansion des clones de cellules qui ont des mutations «pilotes» dans les gènes du cancer. La chimiothérapie a provoqué un schéma similaire de changement, mais prématurément chez certains adultes d'âge moyen. En particulier chez les enfants qui ont eu une chimiothérapie, leur sang a semblé à l'âge prématurément, ce qui peut augmenter le risque de cancer du secondaire plus tard dans la vie.
Les scientifiques suggèrent que les données génomiques pourraient aider à choisir les chimiothérapies pour les enfants qui minimisent ce vieillissement prématuré, et les technologies génomiques pourraient surveiller d'autres changements plus tard dans la vie.
Le Dr Emily Mitchell, premier auteur du Wellcome Sanger Institute et clinicienne de CUH, a déclaré: « Pour la première fois, nous avons adopté un point de vue systématique des effets génétiques de la chimiothérapie sur les tissus sains – dans ce cas, le sang. Nous constatons que certains, mais pas toutes les chimiothérapies provoquent des mutations génétiques et un vieillissement prématuré dans le sang normal. et après le traitement, à travers une gamme de chimiothérapies dans un plus grand groupe de patients.
Dr Jyoti Nangalia, co-lead author at the Wellcome Sanger Institute and Consultant Haematologist at CUH, said: « The effects of chemotherapy we see here – increasing numbers of mutations and premature aging of healthy blood – reasonably contribute to the heightened risk of additional cancers and the patient's ability to tolerate further treatments in the future. Given that for many cancers, chemotherapy drugs can be switched with other agents to achieve similar results, we hope Ces données génomiques guideront l'optimisation des futurs plans de traitement pour fournir des chimiothérapies efficaces avec beaucoup moins d'effets secondaires dommageables pour les patients. «
Cette recherche importante nous aide à mieux comprendre comment certains médicaments de chimiothérapie peuvent affecter les cellules saines ainsi que les cellules cancéreuses. Alors que de nombreux cancers peuvent désormais être ciblés à l'aide de thérapies de précision, la chimiothérapie reste un moyen clé pour traiter certains cancers et sauve de nombreuses vies chaque année, il est donc essentiel que les patients continuent avec le traitement recommandé par leur médecin. Dans le même temps, des études comme celle-ci sont cruciales pour aider les scientifiques à améliorer les traitements contre le cancer à l'avenir, ce qui les rend non seulement plus efficaces mais aussi plus sûrs pour les personnes vivant avec le cancer. «
David Scott, directeur du cancer Grands défis
Le professeur Sir Mike Stratton, auteur et co-auteur de l'équipe des Mutrographes au Wellcome Sanger Institute, a déclaré: « Je crois que les résultats de cette étude ont des implications pour la façon dont les chimiothérapies sont utilisées pour traiter les patients atteints de cancer. Nous sommes constamment sur la recherche de meilleures façons de donner une thérapie et de minimiser les effets secondaires des traitements systémiques et des études toxiques. pratique clinique. «
