Des chercheurs dévoilent un vaccin à ADN révolutionnaire qui renforce l’immunité et améliore la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein agressif : cela pourrait-il être l’avenir du traitement personnalisé du cancer ?
Étude : Les vaccins à ADN néoantigène sont sûrs, réalisables et induisent des réponses immunitaires spécifiques au néoantigène chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif. Crédit d'image : Nemes Laszlo/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine du génomedes chercheurs des États-Unis d'Amérique ont développé une plateforme vaccinale néoantigène à base d'acide désoxyribonucléique (ADN) et ont mené un essai clinique de phase 1 pour évaluer son innocuité et sa réponse immunitaire chez des patientes présentant un risque élevé de cancer du sein triple négatif (TNBC). Ils ont constaté que le vaccin était bien toléré, induisait des réponses à lymphocytes T spécifiques du néoantigène chez 78 % des patients et montrait un taux de survie sans récidive prometteur de 87,5 % sur 36 mois, contre 49 % chez les témoins historiques.
Sommaire
Arrière-plan
Les protéines mutantes exprimées par la tumeur et pouvant être reconnues par le système immunitaire, appelées néoantigènes du cancer, sont des cibles prometteuses pour l'immunothérapie. Les progrès dans le séquençage du cancer et la bioinformatique ont permis l’identification de ces néoantigènes, conduisant au développement de vaccins qui stimulent les réponses des lymphocytes T spécifiques aux néoantigènes et l’immunité antitumorale. Les premières études ont démontré l’efficacité des vaccins néoantigènes dans des modèles précliniques et contre le mélanome humain en utilisant diverses plates-formes, notamment les cellules dendritiques, les vaccins à base de peptides longs synthétiques (SLP) et les vaccins à base d’acide ribonucléique (ARN). Bien que ces approches se soient révélées prometteuses, la plateforme vaccinale à ADN offre des avantages uniques, notamment une flexibilité de conception, un coût inférieur et la possibilité d’inclure plusieurs néoantigènes dans une seule construction.
Les vaccins néoantigènes ont également été évalués contre le glioblastome, le cancer du pancréas et d’autres tumeurs malignes, se révélant sûrs et immunogènes lors des premiers essais. Le TNBC manque de thérapies ciblées et est associé à une charge mutationnelle élevée et à une abondance de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), qui sont en corrélation avec de meilleurs résultats. Ces caractéristiques font du TNBC un candidat idéal pour la thérapie vaccinale néo-antigène. Malgré ce potentiel, aucune étude sur un vaccin à ADN néoantigène n’avait été rapportée dans le cancer du sein jusqu’à cette étude. Dans la présente étude, les chercheurs ont développé une plateforme vaccinale à ADN néoantigène améliorée par électroporation pour une immunogénicité améliorée. Ils ont étudié ses effets via un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de TNBC persistant après une chimiothérapie.
À propos de l'étude
Un total de 35 patients atteints de TNBC persistant après une chimiothérapie néoadjuvante et sans cancer métastatique ni maladie auto-immune ont été recrutés entre 2015 et 2018. Des biopsies tumorales et des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) appariées ont été collectées pour le séquençage de l'exome tumoral normal afin de détecter les mutations somatiques et les néoantigènes. . Les néoantigènes ont été identifiés à l'aide du pipeline pVACtools, qui a donné la priorité aux peptides en fonction des caractéristiques d'affinité de liaison, d'expression et de mutation. Les vaccins à ADN ont été conçus pour cibler les néoantigènes prioritaires, incorporant une séquence d'ubiquitine mutante pour améliorer la présentation de l'antigène. Les tests de typage et de validation de l'antigène leucocytaire humain (HLA) ont assuré un ciblage précis des épitopes. Chaque vaccin a été soumis à un contrôle de qualité rigoureux, garantissant sa stérilité et sa capacité d'expression.
Dix-sept sujets ont été exclus du traitement en raison d'une réponse pathologique complète, d'un carcinome canalaire in situ, d'un tissu tumoral insuffisant, de la préférence du patient ou d'une récidive de la maladie. Dix-huit patients ont reçu le vaccin, ciblant une médiane de 10 néoantigènes (4 à 20) après avoir terminé le traitement adjuvant standard. Le vaccin (4 mg) a été administré par voie intramusculaire à l’aide du dispositif d’électroporation TriGrid aux jours 1, 29 et 57. Pour mesurer les réponses des lymphocytes T, du sang périphérique a été prélevé pour des évaluations immunologiques, notamment ELISpot et cytométrie en flux. La surveillance de la sécurité comprenait des évaluations cliniques et de laboratoire. La toxicité a été classée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute. Les réponses immunitaires ont été confirmées à l’aide d’un test ponctuel immuno-enzymatique, d’une cytométrie en flux et d’une coloration au tétramère, suivis du séquençage du récepteur des lymphocytes T (TCR) et de l’analyse du clonotype. L'analyse statistique impliquait l'utilisation du test t de Student, de la méthode de limite de produit de Kaplan – Meier et du test de log-rank.
Conception, fabrication et administration de vaccins à ADN néoantigène pour les patients TNBC. UN Les mutations somatiques ont été identifiées par séquençage de l'exome entier de l'ADN tumoral et germinal. L'expression de la mutation a été confirmée par séquençage d'ARN tumoral avec capture d'ADNc. Les néoantigènes candidats ont été classés par priorité pour inclusion dans les vaccins sur la base des prédictions de liaison HLA par pVAC-seq (méthodes). Les vaccins à ADN néoantigène ont été administrés par voie intramusculaire à l'aide d'un dispositif d'électroporation TriGrid. Du sang périphérique a été prélevé avant chaque moment de vaccination et à des moments sélectionnés après toutes les vaccinations, comme indiqué dans UN. B 35 patients atteints de TNBC localement avancé ont été consentis. Les patients ont été exclus en raison d'une réponse pathologique complète après une chimiothérapie néoadjuvante (NAC), d'une tumeur insuffisante, d'un retrait du patient et d'une récidive de la maladie. 18 patients ont reçu des vaccins personnalisés à ADN néoantigène
Résultats et discussion
Une médiane de 21,5 mutations somatiques a été trouvée par patient, dont huit ont conduit à l’identification de néoantigènes candidats. La plupart de ces mutations étaient des mutations faux-sens, les mutations TP53 étant prédominantes. L’inclusion de néoantigènes liés à TP53 met en évidence le potentiel du ciblage des mutations motrices courantes dans le TNBC. Les vaccins comprenaient une médiane de 10 néoantigènes, allant de 4 à 20 par patient.
Quarante-cinq néoantigènes sur 47 ayant induit une réponse initiale ont été confirmés comme immunogènes. Au total, 14 patients ont présenté une réponse à au moins un néoantigène, 23 % des 198 néoantigènes totaux étant immunogènes. Après la vaccination, une augmentation marquée du nombre de cellules formant des taches (SFC) a été observée chez les patients, indiquant une réponse immunitaire élargie spécifique aux néoantigènes. L'analyse par cytométrie en flux a révélé des réponses des lymphocytes T CD8 et CD4 aux néoantigènes. L’expansion des TCR spécifiques aux néoantigènes après la vaccination a été confirmée, certains néoantigènes présentant des réponses monoclonales et d’autres démontrant une expansion oligoclonale.
Les résultats cliniques ont été évalués en comparant la survie sans récidive (RFS) chez les patients vaccinés aux témoins historiques du TNBC. Après 36 mois, les patients vaccinés présentaient un RFS de 87,5 %, significativement supérieur aux 49 % observés dans le groupe témoin (P = 0,011). La vaccination a été bien tolérée, avec un événement de grade 3 (hypertension) et 13 événements de grade 2 (douleur au site d'injection), ainsi qu'une légère myalgie (grade 1).
Dans l’ensemble, l’étude suggère que les vaccins personnalisés à base d’ADN néoantigène sont réalisables, bien tolérés et capables d’induire des réponses immunitaires robustes et d’améliorer les résultats cliniques chez les patients atteints de TNBC. Bien que l'essai n'ait pas été randomisé et que les comparaisons avec les contrôles historiques aient des limites, les améliorations observées du RFS soutiennent fortement une exploration plus approfondie de cette approche.
Conclusion
En conclusion, l’approche de la plateforme vaccinale à ADN néoantigène offre une stratégie d’immunothérapie personnalisée et prometteuse qui pourrait également être étendue à d’autres cancers présentant de faibles charges de mutations, améliorant potentiellement les résultats dans les tumeurs malignes difficiles à traiter. De futures études combinant ces vaccins avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pourraient encore améliorer l’efficacité thérapeutique.
