Un essai clinique de phase 2a multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo a récemment été mené pour évaluer l’efficacité d’un composé nanothérapeutique OP-101 dans le traitement des patients atteints de la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19). Un rapport détaillé de l’essai clinique a été publié dans la revue Science Médecine translationnelle.
Sommaire
Arrière plan
L’hyperinflammation est une caractéristique majeure du COVID-19 sévère, une nouvelle maladie causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Les macrophages tissulaires activés et les monocytes jouent un rôle crucial dans l’hyperinflammation ainsi que dans la pathogenèse du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
Outre la détresse respiratoire, le COVID-19 sévère est associé à des symptômes neurologiques, notamment le délire, l’agitation, l’encéphalopathie et les accidents vasculaires cérébraux. Un ensemble croissant de preuves suggère que les conséquences neurologiques sont associées à une inflammation systémique qui déclenche une neuroinflammation et un dysfonctionnement cérébral.
Dans cet essai clinique de phase 2a, les scientifiques ont étudié l’innocuité et l’efficacité de l’OP-101 pour améliorer l’inflammation et les lésions cérébrales chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
OP-101 est un conjugué hydroxyl-polyamidoamine dendrimère-N-acétylcystéine qui a déjà été testé dans des modèles animaux d’inflammation systémique et de neuroinflammation. Le composé exerce de puissantes fonctions anti-inflammatoires et antioxydantes en libérant de la N-acétylcystéine dans les macrophages activés et la microglie.
Conception d’essai
Au total, 24 patients atteints de COVID-19 sévère ont été randomisés en quatre groupes, dont un groupe placebo et trois groupes de traitement. Dans les groupes de traitement, les patients ont reçu une dose intraveineuse unique de 2 mg/kg (n = 6), 4 mg/kg (n = 6) ou 8 mg/kg (n = 5) d’OP-101. Dans le groupe placebo, sept patients ont reçu une seule dose intraveineuse d’un médicament placebo.
En plus de l’OP-101 ou du placebo, tous les participants ont reçu des corticostéroïdes comme traitement standard.
Efficacité thérapeutique de l’OP-101
La protéine C-réactive (CRP) est un marqueur bien établi de l’inflammation systémique. Un taux élevé de CRP sérique a souvent été observé chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
Dans l’essai, une réduction constante et soutenue du taux sérique de CRP a été observée chez les patients traités avec OP-101. Plus précisément, les patients traités à l’OP-101 ont présenté une réduction de plus de 20 % du taux de CRP par jour par rapport à une réduction inférieure à 5 % chez les patients traités par placebo. L’effet le plus élevé a été observé à 4 mg/kg de dose d’OP-101.
Marqueurs de lésions neurologiques
Trois marqueurs de lésions neurologiques, y compris la chaîne légère des neurofilaments (NFL), la protéine Tau et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), ont été mesurés dans le cadre de l’essai. Des études antérieures ont montré que les patients atteints de COVID-19 sévère présentent des taux sériques élevés de marqueurs de lésions neurologiques, malgré l’utilisation de corticostéroïdes comme norme de soins.
Dans l’essai, deux doses plus élevées d’OP-101 (4 mg/kg et 8 mg/kg) ont montré une efficacité significative dans la réduction des taux sériques de NFL et de GFAP par rapport au traitement placebo. Cependant, aucun effet thérapeutique significatif de l’OP-101 n’a été observé pour la protéine Tau.
Marqueurs pro-inflammatoires
Plusieurs marqueurs inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α), l’interleukine (IL)-6, l’IL-8, l’IL-22 et l’IL-10 ont été mesurés dans le cadre de l’essai.
Le traitement OP-101 à une dose de 4 mg/kg a montré une efficacité significativement plus élevée que le traitement placebo pour réduire les taux sériques de TNF-α, IL-6 et IL-8. Cependant, aucun effet thérapeutique significatif de l’OP-101 n’a été observé pour l’IL-10 et l’IL-22.
Résultats cliniques
Une amélioration significative du taux de survie a été observée chez les patients traités avec OP-101. Alors qu’une survie de 43 % a été observée dans le groupe placebo, le traitement avec 2 mg/kg, 4 mg/kg et 8 mg/kg d’OP-101 a entraîné une survie de 67 %, 100 % et 80 %, respectivement. Notamment, aucun des patients survivants des groupes de traitement OP-101 n’a eu besoin d’une ventilation mécanique pendant la période d’étude (60 jours).
Dans l’ensemble, le risque de résultats cliniques graves (ventilation mécanique ou décès) au jour 30 après la perfusion était de 71 % chez les patients traités par placebo et de 18 % chez les patients traités par OP-101.
Profil d’innocuité de l’OP-101
Aucune différence significative dans les événements indésirables n’a été observée entre les groupes de traitement placebo et OP-101. Des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez 70 % des patients traités par OP-101 et 71 % des patients traités par placebo. Les événements indésirables liés au traitement comprennent soit des adversités d’apparition récente, soit des adversités déjà existantes qui s’aggravent en raison du traitement.
Étant donné que tous les patients inscrits à l’essai étaient gravement malades, on s’attend à ce qu’ils présentent des événements indésirables liés au traitement. Cela explique pourquoi aucune différence significative dans les adversités n’a été observée entre les groupes.
Pour étudier plus en détail le profil d’innocuité de l’OP-101, deux marqueurs de lésion rénale (molécule de lésion rénale-1 et lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles) ont été pris en compte, étant donné que l’OP-101 est principalement éliminé de la circulation par le rein. Cependant, aucune différence significative dans les niveaux urinaires des deux marqueurs n’a été observée entre les groupes de traitement placebo et OP-101.
Importance
L’essai clinique met en évidence l’efficacité thérapeutique d’un nanomédicament OP-101 chez des patients COVID-19 gravement malades. Le composé présente une efficacité élevée dans la réduction des marqueurs de lésions inflammatoires et neurologiques et dans l’amélioration des résultats cliniques.
