Les infections causées par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) peuvent entraîner une condition rare mais mortelle de l'encéphalite de HSV-1 qui enflamme le cerveau. Malgré des décennies de recherche, les options de traitement pour cette maladie restent limitées. Le HSV-1 a évolué aux côtés des hôtes humains et développé des stratégies pour échapper aux réponses immunitaires, en particulier dans le cerveau. Une ligne de défense clé, l'enzyme d'édition d'ARNm de l'apolipoprotéine B (APOBEC), une famille de protéines de type polypeptide catalytique, peut introduire des mutations dans l'ADN viral pour prévenir l'infection. Cependant, le HSV-1 est capable de contourner ce mécanisme, avec des conséquences potentiellement mortelles.
Pour mieux comprendre cette évasion immunitaire, une nouvelle étude dirigée par le professeur Yasushi Kawaguchi de la Division de la pathogenèse virale, du Département de microbiologie et d'immunologie à l'Institut des sciences médicales, à l'Université de Tokyo, au Japon, découvre la façon dont HSV-1 désactive la défense antivirale du cerveau et comment cette défense peut être restaurée. L'étude sera publiée dans la revue Microbiologie de la nature Le 3 juin 2025, et propose une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter l'encéphalite HSV-1 en réactivant le système immunitaire intrinsèque de l'hôte.
Les chercheurs ont identifié une enzyme virale appelée uracile-ADN glycosylase (Vung), qui joue un rôle clé en aidant le HSV-1 à échapper à l'immunité médiée par APOBEC1. Une fois à l'intérieur des cellules hôtes, Vung élimine les mutations dommageables qu'Apobec1 insère dans le génome viral, permettant au HSV-1 de se reproduire librement dans le cerveau.
Mais l'équipe a également découvert un moyen de désactiver ce mécanisme de défense virale. En utilisant un vecteur viral spécialement conçu, les chercheurs ont pu bloquer l'activité Vung, restaurant ainsi les effets protecteurs de l'APOBEC1 et améliorant la survie chez les souris infectées. « Notre étude fournit les premières preuves in vivo, dans le contexte du virus pathogène humain, qu'une résistance antivirale intrinsèque de l'hôte infecté peut être ravivée en bloquant un facteur d'évasion viral, pointant vers une nouvelle avenue thérapeutique basée sur la réactivation de l'immunité intrinsèque réactivante« Explique le professeur Kawaguchi.
Pour comprendre comment le HSV-1 survit dans le cerveau, l'équipe a étudié les mécanismes moléculaires de l'évasion virale impliquant Vung. Ils ont constaté que l'enzyme devient fonctionnelle par phosphorylation à un acide aminé spécifique 302. Pour tester cela, ils ont conçu une forme mutante de HSV-1 avec la sérine 302 altérée, ce qui rend le virus incapable d'activer la visque. Les souris infectées par cette version mutante avaient des niveaux inférieurs d'infection cérébrale et une amélioration de la survie, confirmant que la phosphorylation est essentielle pour l'action immunitaire de Vung. Plus important encore, l'absence de Vung actif a permis à Apobec1 de faire son travail: insérer des mutations dans le génome viral pour arrêter sa réplication.
Inspiré par cela, l'équipe a développé une approche de thérapie génique en utilisant un virus adéno-associé (AAV) pour délivrer un inhibiteur Vung (UGI), une protéine qui bloque Vung. Lorsque les souris ont reçu ce vecteur AAV-UGI avant l'exposition au HSV-1, ils étaient beaucoup plus susceptibles de survivre.
Cependant, lorsque les souris dépourvues d'APOBEC1 ont reçu ce traitement, l'effet protecteur a disparu, solidant l'importance de l'interaction apoBec1-Vung dans le processus pathologique.
« Nos résultats offrent une nouvelle approche potentielle pour traiter l'encéphalite du virus de l'herpès simplex, une maladie potentiellement mortelle avec des options thérapeutiques limitées», dit le professeur Kawaguchi. »En ciblant le mécanisme viral de l'évasion immunitaire, cette recherche pourrait contribuer au développement de thérapies antivirales qui améliorent les défenses naturelles du corps et améliorent les résultats des patients dans un avenir proche. «
Cette étude révèle non seulement les tactiques furtives que HSV-1 utilise pour persister dans le cerveau, mais introduit également un nouveau concept thérapeutique ciblant l'immunité virale plutôt que le virus lui-même. En restaurant l'immunité antivirale naturelle, des stratégies comme AAV-UGI pourraient réduire le besoin de médicaments antiviraux à haute dose, minimiser les effets secondaires et aider à prévenir l'émergence de souches résistantes aux médicaments. L'approche peut également avoir des applications plus larges contre d'autres virus qui reposent sur des tactiques similaires à l'évasion immunitaire.
