Une nouvelle étude dirigée par l'ICAHN School of Medicine de Mount Sinaï offre l'une des opinions les plus complètes sur la façon dont les cellules cérébrales interagissent dans la maladie d'Alzheimer, cartographient les réseaux de protéines qui révèlent des échecs de communication et indiquent de nouvelles opportunités thérapeutiques.
Publié en ligne dans Cellule Le 25 septembre, l'étude a analysé l'activité des protéines dans les tissus cérébraux de près de 200 individus. Les chercheurs ont découvert que les perturbations de la communication entre les neurones et le soutien des cellules cérébrales appelées astrocytes et microglies spécifiquement liées à la progression de la maladie d'Alzheimer. Une protéine en particulier, appelée Ahnak, a été identifiée comme un moteur supérieur de ces interactions nocives.
La maladie d'Alzheimer ne concerne pas seulement l'accumulation de plaque ou les neurones mourants; Il s'agit de la façon dont tout l'écosystème du cerveau se décompose. Notre étude montre que la perte d'une communication saine entre les neurones et les cellules gliales peut être une cause majeure de progression de la maladie. «
Bin Zhang, PhD, auteur principal, Willard TC Johnson Research Professeur de neurogénétique et directeur du Center for Transformative Disease Modeling à l'École de médecine ICAHN
La plupart des recherches d'Alzheimer se sont concentrées sur l'accumulation de plaques amyloïdes et de tangles tau. Mais ces accumulations de protéines à elles seules n'expliquent pas toute l'histoire, et certains traitements ciblant les plaques ne donnent qu'un avantage modeste. Dans cette étude, l'équipe a pris ce qui est connu comme une analyse d'approche « non supervisée » qui ne commence pas par des hypothèses sur les protéines qui comptent les plus à examiner les échantillons de tissus cérébraux de près de 200 personnes atteintes et sans maladie d'Alzheimer.
« Cette étude a adopté un point de vue plus large, examinant comment plus de 12 000 protéines interagissent à l'intérieur du cerveau », a déclaré le co-auteur Junmin Peng, PhD, membre et professeur de biologie structurelle et de neurobiologie du développement au St. Jude Children's Research Hospital. « En utilisant la technologie de profilage protéomique de pointe, nous avons quantifié l'expression des protéines à travers le cerveau, permettant une vision complète des altérations protéomiques et des interactions chez la maladie d'Alzheimer. »
En utilisant une modélisation de calcul avancée, ils ont construit des réseaux à grande échelle qui ont cartographié la façon dont ces protéines interagissent et ont identifié où la communication se décompose dans la maladie, permettant l'identification de systèmes entiers qui tournent mal, plutôt que de se concentrer sur une seule molécule. Le plus critique de ces systèmes est la communication glia-neuron, qui se trouve au centre des réseaux protéomiques d'Alzheimer. Dans les cerveaux sains, les neurones envoient et reçoivent des signaux, tandis que les cellules gliales les soutiennent et les protègent. Mais chez Alzheimer, cet équilibre semble être perdu: les cellules gliales deviennent hyperactives, les neurones deviennent moins fonctionnels et l'inflammation augmente. Ce changement était cohérent sur plusieurs ensembles de données indépendants.
En analysant comment les réseaux protéomiques se sont déplacés chez Alzheimer, les chercheurs ont identifié un certain nombre de protéines «clés»-molécules qui semblent jouer un rôle démesuré dans le déclenchement ou l'accélération de la maladie.
Ahnak, une protéine trouvée principalement dans les astrocytes, était l'un des chauffeurs les mieux classés. L'équipe a constaté que les niveaux d'Ahnak augmentent au fur et à mesure de la progression de l'Alzheimer et sont associés à des niveaux plus élevés de protéines toxiques dans le cerveau, comme l'amyloïde bêta et le tau. Pour tester son impact, ils ont utilisé des modèles de cellules cérébrales humaines dérivées de cellules souches. La réduction de l'AHNAK dans ces cellules a entraîné une baisse des niveaux de tau et une fonction de neurones améliorée lorsqu'elle est co-cultivée en laboratoire.
« Ces résultats suggèrent que Ahnak pourrait être une cible thérapeutique prometteuse », a déclaré le co-santal, l'auteur Dongming CAI, MD, PhD, professeur de neurologie et directeur du Grossman Center for Memory Research and Care à l'Université du Minnesota. « En abaissant son activité, nous avons vu à la fois moins de toxicité et plus d'activité neuronale, deux signes encourageants que nous pourrions être en mesure de restaurer une fonction cérébrale plus saine. »
Alors qu'Ahnak est un candidat solide pour le développement futur des médicaments, la recherche fournit également un cadre plus large pour comprendre et traiter la maladie d'Alzheimer. L'étude a identifié plus de 300 protéines qui ont rarement été étudiées dans le contexte de la maladie, offrant de nouvelles directions de recherche.
Il a également montré que différents facteurs biologiques, comme le sexe et le fond génétique, peuvent influencer la façon dont ces réseaux de protéines se comportent. Par exemple, les personnes avec le Apoe4 Gene, un facteur de risque génétique connu pour la maladie d'Alzheimer, a montré des modèles distincts de perturbation du réseau par rapport à ceux sans le gène.
Bien que davantage de travaux soient nécessaires pour étudier Ahnak et d'autres protéines clés dans les systèmes vivants, les données complètes de cette étude sont accessibles au public aux chercheurs du monde entier, accélérant les progrès à travers le domaine.
« Cette étude ouvre une nouvelle façon de penser à la maladie d'Alzheimer, non seulement en tant qu'accumulation de protéines toxiques, mais aussi comme une dégradation de la façon dont les cellules du cerveau se parlent », a ajouté le Dr Zhang. « En comprenant ces conversations et où ils se trompent, nous pouvons commencer à développer des traitements qui relâchent le système. »
