Les chercheurs de Mount Sinai ont catalogué des milliers de sites dans le cerveau où l’ARN est modifié tout au long de la vie humaine dans un processus connu sous le nom d’édition adénosine-inosine (A-to-I), offrant de nouvelles voies importantes pour comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de le développement du cerveau et leur incidence sur la santé et la maladie.
Dans une étude publiée dans Rapports de cellulel’équipe a décrit comment le taux d’édition d’ARN dans le cerveau augmente à mesure que les individus vieillissent, avec des implications pour disséquer la pathologie de l’édition A-to-I altérée dans une gamme de troubles neurodéveloppementaux et de vieillissement.
Notre travail fournit des informations plus nuancées et précises sur la contribution des modifications de l’ARN par l’édition A-to-I au cours du développement du cerveau humain. Le domaine a déjà identifié des millions de sites A-to-I dans le cerveau, ce qui a rendu particulièrement difficile la détermination de ceux qui sont susceptibles d’être physiologiquement importants. Nous avons réduit ce nombre à environ 10 000 sites avec des rôles fonctionnels potentiels depuis le développement précoce du fœtus jusqu’au vieillissement avancé. En fournissant un atlas de ces sites, nous avons ouvert la porte pour mieux comprendre le développement neurologique du cerveau à travers la lentille des modifications de l’ARN A-à-I. »
Michael Breen, Ph.D., auteur principal, professeur adjoint de psychiatrie, de génétique et de sciences génomiques, à la Icahn School of Medicine de Mount Sinai et membre du Seaver Center for Autism Research and Treatment
L’ADN détient le modèle génétique des humains et des autres créatures vivantes, mais l’ARN exécute en fait ses instructions pour créer des protéines fonctionnelles. Les modifications qui s’accumulent sur l’ARN peuvent altérer le fonctionnement final d’une protéine. Une famille d’enzymes ADAR introduisent ces changements individuels de A à I. Une poignée de ces modifications sont connues pour jouer des rôles physiologiques essentiels au début du développement fœtal en régulant la transmission synaptique et la signalisation neuronale dans le cerveau. Ce travail montre que tout au long de la vie humaine, l’ARN dans le cerveau accumule des milliers de modifications individuelles, et ces changements sont susceptibles d’avoir des conséquences fonctionnelles à mesure que nous vieillissons.
L’étude Mount Sinai a généré et compilé des données de séquence d’ARN cérébral sur plus de 800 personnes. Ces données couvraient toutes les étapes du développement prénatal et postnatal, des toutes premières cellules progénitrices embryonnaires aux tissus cérébraux fonctionnellement distincts des centenaires. Ce large balayage a permis aux chercheurs de développer un modèle décrivant pour la première fois comment l’édition A-to-I évolue au cours d’une vie, dans laquelle des ARN non édités sont exprimés et éventuellement traduits en protéines, plus principalement pendant les périodes de développement fœtal, tandis que l’ARN édité est plus abondant dans le cerveau adulte.
« Cela signifie qu’à un âge plus avancé, il y a généralement un taux d’édition et une fréquence d’édition A à I plus élevés, y compris la stabilisation des structures d’ARN et la modulation de la façon dont les ARN interagissent avec les microARN », note le Dr Breen. Son équipe de recherche a également appris qu’un sous-ensemble de ces sites A à I introduisait de nouvelles substitutions d’acides aminés dans la région du cerveau codant pour les protéines, un événement connu sous le nom de recodage d’ARN. Il s’agit d’une découverte particulièrement importante dans la mesure où le recodage de l’ARN a des effets fonctionnels et/ou structurels directs sur les protéines.
L’équipe de Mount Sinai a également cherché à répondre à la question de savoir comment la variabilité génétique pourrait expliquer certaines des différences dans l’édition A à I à mesure que les individus vieillissent. Ils ont appris que parce que les sites d’édition sont fortement réglementés au cours du développement fœtal précoce, les niveaux d’édition sont sensiblement différents pour des milliers de sites basés sur des variantes génétiques uniques. Cette distinction s’estompe au cours du développement postnatal. D’un point de vue scientifique fondamental, les sites dynamiquement régulés découverts par les chercheurs offrent de nombreuses pistes de travaux futurs pour manipuler les mécanismes de base du développement précoce du cerveau grâce à l’édition A-to-I.
Des travaux antérieurs du Dr Breen – dont le laboratoire travaille à l’intersection de la génomique fonctionnelle, de la biologie computationnelle et des neurosciences – ont révélé que l’édition A-to-I est perturbée dans les tissus cérébraux des personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux.
« Ce travail nous fournit des pistes immédiates pour disséquer les implications pathologiques de l’édition A-to-I modifiée dans une gamme de troubles neurodéveloppementaux et de vieillissement », dit-il. « Il est plus clair que jamais que l’élucidation de la régulation dynamique de l’édition de l’ARN peut offrir des informations uniques sur leur rôle dans la promotion de la santé ainsi que de la maladie. »
