Une mutation courante du gène KRAS est associée à une survie globale améliorée dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) par rapport à d'autres variantes, en partie parce que la mutation semble conduire à un caractère moins invasif et à une activité biologique plus faible, selon une étude multicentrique menée à Weill Cornell Medicine, NewYork-Presbyterian, Memorial Sloan Kettering Cancer Center et d'autres institutions.
La recherche publiée le 29 août dans Cellule cancéreusedémontre que les mutations KRAS, qui surviennent chez environ 95 % des personnes atteintes de PDAC, peuvent varier, KRAS-G12R, KRAS-G12D et KRAS-G12V étant les allèles les plus courants, et peuvent fournir aux médecins des informations précieuses sur le pronostic des patients. .
Nous avons constaté qu'il existe des différences significatives entre ces mutations. Nous suggérons que les directives cliniques soient révisées pour recommander des tests moléculaires de routine chez tous les patients atteints d'un cancer du pancréas.
Dr Rohit Chandwani, auteur principal de l'étude et professeur adjoint, départements de chirurgie et de biologie cellulaire et développementale, Weill Cornell Medicine
Les lignes directrices actuelles du National Comprehensive Cancer Network recommandent le profilage moléculaire pour les patients atteints d'un cancer du pancréas à un stade avancé, localement avancé ou métastatique, mais pas pour les patients à un stade précoce dont le cancer est confiné au pancréas.
Comprendre comment les mutations affectent le comportement des tumeurs pancréatiques pourrait potentiellement aider à orienter le traitement, a déclaré le Dr Chandwani, qui est également oncologue chirurgical au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Le Dr Caitlin McIntyre, membre du Memorial Sloan Kettering au moment de l'étude, et le Dr Adrien Grimont, associé postdoctoral à Weill Cornell Medicine au moment de l'étude, étaient les co-premiers auteurs de l'article.
Une plongée profonde dans le cancer du pancréas
L'adénocarcinome canalaire pancréatique représente plus de 80 pour cent des cas de cancer du pancréas, selon le National Cancer Institute. Dans l'ensemble, le cancer du pancréas a un taux de survie à 5 ans d'environ 13 pour cent, ce qui en fait l'une des tumeurs malignes les plus mortelles. Aux États-Unis, environ 66 000 personnes recevront un diagnostic de maladie en 2024, selon l'American Cancer Society.
Pour mieux comprendre les résultats du cancer du pancréas à un stade précoce et avancé, ainsi que leurs fondements moléculaires, l'équipe de recherche a étudié les données anonymisées de 1 360 patients chez qui des tumeurs pancréatiques ont été retirées au Memorial Sloan Kettering. Vingt-neuf pour cent avaient un cancer à un stade précoce, ce qui signifie que le cancer est confiné au pancréas, et 71 pour cent avaient des tumeurs à un stade avancé qui s'étaient propagées. Le séquençage génomique a été réalisé dans les tumeurs de 397 patients pour identifier les mutations génétiques associées à la PDAC.
Les chercheurs ont également évalué les tumeurs de 20 patients du NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center et de Weill Cornell Medicine en utilisant la transcriptomique spatiale, une méthode sophistiquée pour étudier l'endroit où l'expression des gènes se produit dans le tissu tumoral. Le séquençage de l'ARN a été utilisé pour étudier l'activité génétique dans 100 tumeurs provenant de patients de l'Institut ontarien de recherche sur le cancer. Le consentement et la vie privée du patient ont été protégés dans tous les cas. Les enquêteurs ont ensuite validé leurs découvertes sur les mutations génétiques à l’aide de modèles murins.
Les variations des tumeurs KRAS affectent les résultats
Les chercheurs ont découvert que KRAS-G12D, la mutation la plus courante survenant chez 35 pour cent des patients de l’étude, était associée à un cancer agressif et aux pires résultats. La variante était également associée à des taux accrus de récidives à distance ou de maladies métastatiques survenant après une opération visant à retirer une tumeur. Bien que des études plus approfondies soient nécessaires, les patients présentant des tumeurs présentant ces types de mutations pourraient potentiellement bénéficier d'une chimiothérapie dans le cadre de leur plan de traitement, a déclaré le Dr Chandwani.
KRAS-G12V, présent chez environ 30 pour cent des patients, était associé à une meilleure survie globale, tout comme KRAS-G12R, présent chez 15 pour cent des patients.
« KRAS-G12R est unique en ce sens qu'il s'agit d'une mutation qui semble se produire uniquement dans le cancer du pancréas et non dans les autres types de cancer associés aux mutations de KRAS, comme le cancer du poumon », a déclaré le Dr Chandwani, qui est également membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center et l'Englander Institute for Precision Medicine de Weill Cornell Medicine.
De plus, KRAS-G12R était associé à une augmentation des taux de récidive dans et autour de l'endroit où une résection du pancréas avait été réalisée. Les patients dont les tumeurs présentaient cette mutation pourraient potentiellement bénéficier d’une radiothérapie, qui est un traitement local, pour diminuer le risque de récidive locale. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer cette stratégie, ont noté les enquêteurs.
« Lorsque nous abordons le traitement de ces patients, nous devons être conscients de leurs mutations KRAS sous-jacentes et viser à baser nos traitements sur une compréhension approfondie des facteurs spécifiques au patient et à la tumeur qui déterminent le risque associé à divers résultats cliniques », a déclaré le Dr Chandwani. . « C'est une prochaine étape importante. »
