À l’intérieur de chaque cellule, à l’intérieur de chaque noyau, votre existence dépend d’une danse incroyablement compliquée. Les protéines enveloppent et déballent constamment l’ADN, et même des faux pas mineurs peuvent conduire au cancer.
Une nouvelle étude de l'Université de Chicago révèle une partie jusqu'alors inconnue de cette danse, une partie ayant des implications significatives pour la santé humaine.
Dans l'étude, publiée le 2 octobre dans Nature, une équipe de scientifiques dirigée par le professeur Chuan He de l'Université de Chicago, en collaboration avec le professeur Mingjiang Xu de l'Université du Texas à San Antonio, a découvert que l'ARN joue un rôle important dans la façon dont l'ADN est emballé et stocké dans vos cellules, via un gène. connu sous le nom TET2. Cette voie semble également expliquer une énigme de longue date sur la raison pour laquelle tant de cancers et d'autres troubles impliquent TET2-mutations liées- ; et suggère un ensemble de nouvelles cibles pour les traitements.
« Cela représente une avancée conceptuelle », a déclaré He, professeur émérite John T. Wilson au département de chimie et au département de biochimie et de biologie moléculaire et chercheur à l'Institut médical Howard Hughes.
Non seulement cela offre des cibles thérapeutiques pour plusieurs maladies, mais nous ajoutons également au tableau d’ensemble de la régulation de la chromatine en biologie. Nous espérons que l’impact dans le monde réel sera très élevé. »
Chuan He, Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas
Révélations sur l'ARN
Son laboratoire a fait plusieurs découvertes qui ont bouleversé notre vision de la façon dont les gènes sont exprimés. En 2011, ils ont découvert qu’en plus des modifications de l’ADN et des protéines, les modifications de l’ARN pouvaient également contrôler les gènes exprimés.
Depuis lors, lui et son équipe ont découvert de plus en plus de façons dont la méthylation de l’ARN est fondamentalement impliquée dans l’activation et la désactivation des gènes dans les règnes végétal et animal.
Dans cette perspective, ils ont porté leur attention sur un gène appelé TET2. Depuis longtemps, nous savons que lorsque TET2 ou TET2-les gènes liés sont mutés, toutes sortes de problèmes s'ensuivent. Ces mutations surviennent dans 10 à 60 % des différents cas de leucémie humaine et apparaissent également dans d’autres types de cancer. Le problème était que nous ne savions pas pourquoi-;ce qui gêne considérablement la recherche de traitements.
Les autres membres de la famille TET agissent sur l'ADN. Depuis des années, les chercheurs étudient donc les effets de TET2 sur l'ADN. Mais son laboratoire a découvert qu'ils avaient cherché au mauvais endroit : TET2 affecte en réalité ARN.
Lorsque vos cellules impriment leurs propres copies de votre matériel génétique, elles doivent être soigneusement emballées et pliées pour référence ultérieure ; les paquets sont connus sous le nom de chromatine. Si cela ne se produit pas correctement, toutes sortes de problèmes peuvent survenir. Il s’avère que l’ARN joue un rôle clé dans ce processus et que son rôle est contrôlé par TET2 via un processus de modification appelé méthylation.
Grâce à une série d’expériences intelligentes, supprimant des gènes et observant ce qui se passait, l’équipe du laboratoire He a montré comment cela fonctionne. Ils ont découvert que TET2 contrôle la fréquence à laquelle un type de modification appelé m5C se produit sur certains types d’ARN, qui attirent une protéine connue sous le nom de MBD6, qui contrôle à son tour l’empaquetage de la chromatine.
Lorsque vous êtes un nourrisson et que vos cellules se divisent activement en différents types de cellules, TET2 relâche les rênes afin que la chromatine soit plus facilement accessible et que les cellules souches puissent se transformer en d'autres cellules. Mais une fois adulte, TET2 est censé resserrer les rênes. Si cette force répressive se perd, MBD6 a carte blanche et des ravages peuvent s’ensuivre.
« Si vous avez une mutation TET2, vous rouvrez cette voie de croissance qui pourrait éventuellement conduire au cancer, en particulier dans le sang et le cerveau, car cette voie semble être la plus importante dans le développement du sang et du cerveau », a déclaré He.
Comme confirmation finale, l’équipe a testé des cellules leucémiques humaines dans des boîtes de Pétri. Lorsque l’équipe a supprimé la capacité des cellules à créer du MBD6, tirant ainsi efficacement les rênes, les cellules leucémiques sont toutes mortes.
« Une solution miracle »
L’aspect le plus intéressant de cette découverte pour les chercheurs en cancérologie est qu’elle leur donne accès à un tout nouvel ensemble de cibles pour les médicaments.
« Ce que nous espérons pouvoir en tirer est une solution miracle pour éliminer sélectivement uniquement les cellules cancéreuses, en ciblant cette voie spécifique activée en raison de la perte de TET2 ou d'IDH », a déclaré He, qui travaille avec le Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation de l'UChicago. de fonder une start-up pour créer un tel médicament.
Mais on sait aussi que les mutations TET2 ont d’autres conséquences que le cancer. Les mutations TET2 surviennent également chez une fraction de tous les adultes de plus de 70 ans et contribuent à un risque accru de maladie cardiaque, d’accident vasculaire cérébral, de diabète et d’autres maladies inflammatoires, une maladie connue sous le nom de CHIP.
« Ces patients ont TET2 » Mais ceux-ci TET2 Les cellules mutantes sont plus inflammatoires et, à mesure qu’elles circulent, elles entraînent un risque accru de maladies telles que les maladies cardiaques, hépatiques et rénales. Pour l’instant, je ne peux rien prescrire à ces patients car ils n’ont pas encore de cancer, mais si nous pouvions éliminer ces cellules mutantes, nous pourrions améliorer leur vie. »
Un changement radical
La découverte constitue également un changement radical dans notre compréhension de la chromatine et donc de l'expression des gènes dans son ensemble.
Auparavant, nous savions qu'une forme de méthylation de l'ARN appelée m6A affecte l'expression des gènes ; son placement et son retrait affectent l'empaquetage de la chromatine, qui détermine quelles portions d'ADN sont traduites en réalité.
Mais si je5C fait également partie de cette catégorie, ce qui suggère qu'il s'agit d'un mécanisme général permettant de contrôler la chromatine et l'expression des gènes, et il pourrait y en avoir davantage. « S'il y en a un deuxième, vous pourriez en avoir un troisième, un quatrième, un cinquième », a-t-il dit. « Cela indique que la modification de l'ARN sur la chromatine est un mécanisme majeur pour la régulation de la chromatine et de la transcription des gènes. Nous pensons que cette voie n'est que la pointe de l'iceberg. »
