L'ajout d'un médicament anti-inflammatoire à l'immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle anti-PD1 s'est révélé très prometteur en tant que nouvelle stratégie contre le cancer du poumon avancé, sur la base des résultats d'un petit essai clinique dirigé par des chercheurs du Abramson Family Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie Perelman School. de Médecine.
Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Science, a basé la stratégie sur un ensemble de preuves accumulées sur la double nature de l'inflammation ; elle peut être bénéfique contre les agents pathogènes infectieux et les cancers à court terme, mais peut également conduire à un système immunitaire affaibli lorsqu'elle devient chronique. Les signes de cette réponse inflammatoire chronique, impliquant notamment une cytokine appelée interféron, sont souvent observés chez les patients prenant des immunothérapies anticancéreuses et sont associés à de pires résultats.
Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé un médicament appelé inhibiteur de JAK1 pour réduire spécifiquement la signalisation inflammatoire persistante sans interférer avec la signalisation inflammatoire initiale requise pour générer une activité antitumorale. L'inhibiteur JAK1 a été administré pendant six semaines à 21 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, mais seulement après avoir reçu deux doses d'immunothérapie anti-PD1. Le résultat a été un taux de réponse global de 67 pour cent et une survie médiane sans progression de près de 24 mois, deux valeurs très élevées pour le CPNPC avancé.
De nombreux oncologues pourraient trouver surprenant de combiner un inhibiteur de JAK avec l’immunothérapie, car l’accent a généralement été mis sur la création d’une forte réponse inflammatoire pour un traitement anti-PD1 efficace. Cependant, on comprend de plus en plus que l’inflammation chronique, en particulier l’interféron chronique, peut être nocive. Le taux de réponse élevé de notre étude et les améliorations des cellules immunitaires suggèrent que notre approche pourrait aider à contrôler les niveaux d'inflammation et d'interféron avant qu'ils ne deviennent nocifs.
Andy Minn, MD, PhD, co-auteur principal, professeur de radio-oncologie et directeur du Mark Foundation Center for Immunotherapy, Immune Signaling, and Radiation
« Il est également encourageant de constater que les meilleurs répondeurs dans cet essai étaient ceux qui présentaient soit une inflammation de base faible, soit une inflammation de base élevée qui répondaient au traitement par inhibiteur de JAK1 », a déclaré le co-auteur principal E. John Wherry, MD, président de Richard et Barbara Schiffrin. Professeur émérite, directeur du département de pharmacologie systémique et thérapeutique translationnelle et directeur de l'Institut d'immunologie et de santé immunitaire.
Les co-premiers auteurs de l'étude étaient Divij Mathew, PhD, chercheur postdoctoral au Wherry Lab, et Melina Marmarelis, MD, professeure adjointe de médecine (hématologie-oncologie) à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et chercheuse principale du essai clinique. Parmi les autres co-auteurs de l'étude figurent Caitlin Foley, MD, PhD, ancienne boursière en médecine au Minn Lab, et Joshua Bauml, MD, ancien professeur adjoint de médecine et co-investigateur principal de l'essai clinique.
Bien que l’essai n’inclue pas de groupe témoin, les résultats suggèrent une efficacité frappante de l’association. Les taux de réponse au pembrolizumab seul dans les grands essais cliniques menés chez des patients atteints d'un CPNPC de stade 4 étaient généralement d'environ 45 %. Dans ce cas, le taux de réponse global était de 67 pour cent ; et même maintenant, une proportion significative de patients restent en vie, ce qui suggère que bon nombre de ces réponses sont durables.
Les analyses des patients et des tests antérieurs sur des modèles de souris NSCLC ont soutenu la justification du traitement : des niveaux plus faibles d'inflammation induite par l'interféron au départ ou après le traitement par l'itacitinib ont été associés à des signes d'une réponse plus efficace des lymphocytes T CD8 ; et à de meilleurs résultats globaux.
Les chercheurs prévoient maintenant de poursuivre avec un essai clinique de confirmation plus vaste ainsi que des investigations supplémentaires sur le rôle de l'inhibition de JAK1 chez les patients présentant une progression de la maladie sous immunothérapie, un domaine où les besoins cliniques sont importants.
« Combined JAK Inhibition and PD-1 Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer Patients » a été co-écrit par Divij Mathew, Melina Marmarelis, Caitlin Foley, Joshua Bauml, Darwin Ye, Reem Ghinnagow, Shin Foong Ngiow, Max Klapholz, Soyeong Jun , Zhaojun Zhang, Robert Zorc, Christiana Davis, Maximillian Diehn, Josephine R. Giles, Alexander Huang, Wei-Ting Hwang, Nancy Zhang, Adam Schoenfeld, Corey Langer, E. John Wherry et Andy Minn.
Le financement a été fourni par la Mark Foundation for Cancer Research, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, la LUNGevity Foundation, Incyte Corporation, le National Institute of Health (AI155577, AI115712, AI117950, AI108545, AI082630, CA210944, P30 CA008748) et l'American Programme de bourses Intersect de l’Association of Immunologists pour les chercheurs en informatique et les immunologistes.
