L’hydrogène (en abrégé « H ») est le plus léger de tous les éléments. Il se compose généralement uniquement d’un proton chargé positivement et d’un électron chargé négativement et est également appelé protium sous cette forme. Mais il existe également deux isotopes d’hydrogène plus lourds, le deutérium et le tritium. Le noyau de deutérium contient un neutron en plus du proton, dans le cas du tritium il y en a même deux. Les deux sont très rares ; le tritium est également – contrairement au deutérium et au protium – radioactif.
Le deutérium est au centre de la recherche pharmaceutique depuis quelques années, car il peut garantir que les médicaments se décomposent 5, 10 ou même 50 fois plus lentement. « Nous appelons cela l’effet isotopique cinétique », explique le professeur Andreas Gansäuer de l’Institut Kekulé de chimie organique et de biochimie de l’Université de Bonn (Allemagne). La raison en est que de nombreuses réactions, y compris la dégradation de substances actives, ne se produisent pas spontanément. Ils ont d’abord besoin d’une légère « poussée », l’énergie d’activation. C’est un peu comme faire rouler une voiture miniature sur une colline : cela aussi ne fonctionne que si la voiture a suffisamment d’élan.
Si vous remplacez l’hydrogène par du deutérium, l’énergie d’activation augmente généralement quelque peu. En conséquence, les réactions sont plus lentes. Cela s’applique également au métabolisme des produits pharmaceutiques dans le foie. »
Prof. Dr. Andreas Gansäuer, Institut Kekulé de chimie organique et biochimie, Université de Bonn
Triple anneaux sous tension
Cela signifie que l’introduction de deutérium au lieu de protium dans les médicaments les fait avoir un effet plus long. Ils peuvent donc être pris à des doses plus faibles ou moins fréquemment. Cependant, le deutérium est rare et donc relativement cher. Par conséquent, le deutérium ne devrait idéalement être introduit qu’aux points où la métabolisation se produit principalement. C’est là qu’intervient le nouveau processus.
Il est basé sur une classe de substrats appelés époxydes, qui peuvent maintenant être produits presque à volonté de différentes manières. Ces groupes peuvent être visualisés comme une sorte de « triangle » dans lequel deux coins sont formés par des atomes de carbone et le troisième par un atome d’oxygène. De tels anneaux à trois chaînons sont soumis à une grande tension, ce qui signifie qu’ils se déchirent facilement d’un côté. Les époxydes stockent donc de l’énergie comme un ressort tendu, qui peut ensuite être utilisé pour certaines réactions.
Échange sélectif
« Nous avons introduit des époxydes dans différentes molécules d’essai, puis ouvert l’anneau tendu avec notre catalyseur », explique Gansäuer. « Ceci contient un atome de titane auquel le deutérium est lié. » Pour le dire au sens figuré, lorsque l’anneau en époxy est ouvert, deux extrémités réactives sont créées. Le catalyseur se lie à l’un d’eux, qui transfère ensuite le deutérium à l’extrémité libre restante dans une seconde étape. « Cela nous permet d’introduire un atome de deutérium à un seul endroit et avec une orientation spatiale très spécifique et souhaitée », explique Gansäuer. Il est membre du domaine de recherche transdisciplinaire « Building Blocks of Matter and Fundamental Interactions » (TRA Matter) à l’Université de Bonn.
Autre avantage de la méthode : pour de nombreuses molécules complexes, il existe deux manières différentes de se lier qui se reflètent l’une l’autre. Le nouveau procédé peut être utilisé pour créer presque exclusivement l’une des deux formes. « Comme les composés de molécules d’image miroir sont très difficiles à séparer et, de plus, ils ont souvent des propriétés différentes dans le corps humain, une telle stéréosélectivité est très importante », commente Gansäuer.
La méthode développée a été utilisée, par exemple, pour produire des précurseurs deutérés de l’analgésique ibuprofène et de l’antidépresseur venlafaxine. Les auteurs sont convaincus qu’il sera appliqué à de nombreux autres produits pharmaceutiques à l’avenir.
