Le California Institute for Regenerative Medicine a accordé une subvention de 6 millions de dollars aux enquêteurs de l'USC pionniers d'une nouvelle thérapie génétique de premier ordre pour le glioblastome, une forme sévère de cancer du cerveau. Le traitement serait la première thérapie génique du glioblastome à utiliser un nouveau système d'administration plus précis qui est moins susceptible de nuire aux cellules non cancéreuses.
Le glioblastome est un cancer agressif et à croissance rapide originaire du cerveau qui se produit principalement chez les adultes et n'a pas de remède connu. Les patients diagnostiqués avec ce type de tumeur ont un taux de survie à cinq ans de seulement 5%. L'emplacement du cancer dans le cerveau sensible combiné avec son hétérogénéité rend le traitement notoirement difficile. La composition tumorale varie considérablement selon les patients à l'autre et même dans les tumeurs individuelles en tant que cellules anormales mutées en permanence.
Le traitement personnalisé dont vous entendez pour ce type de cancer ressemble souvent à un jeu de whack-a-mole. Au moment où vous avez séquencé la tumeur d'un patient, identifié toutes ses mutations, personnalisé un plan de traitement et développé la thérapie, la tumeur que vous traitez n'est plus la même tumeur. Il y a un nouvel ensemble de mutations. Alors, vous finissez par chasser votre queue. »
David Tran, MD, PhD, chercheur principal, professeur agrégé de chirurgie neurologique et de neurologie de l'USC, chef de division de neuro-oncologie à la Keck School of Medicine of USC et codirecteur de l'USC Brain Tumor Center
La subvention de trois ans, dirigée par l'USC en collaboration avec des membres du laboratoire de Zolotukhin de l'Université de Floride, s'appuie sur trois avancées que l'équipe a faites vers un nouveau traitement de glioblastome, dans le but de le rapprocher des essais cliniques.
Nouvelles cibles de médicament
L'équipe de Tran a développé une nouvelle technologie d'IA pour analyser de grands ensembles de données génétiques et identifier les «maîtres régulateurs» au sein des gènes clés du glioblastome qui définissent une tumeur cérébrale et sont essentiels à sa survie. Sur les neuf gènes maîtres qu'ils ont trouvés, sept étaient du développement, ou généralement actifs uniquement dans le développement fœtal précoce, où ils soutiennent une croissance rapide avant de devenir dormant.
« Les cellules tumorales sont intelligentes », a déclaré Tran, qui est également membre du programme d'immunologie tumorale et de microenvironnement du Centre de cancer complet de l'USC Norris. « Ils reviennent et retirent ces gènes de développement de la dormance et les utilisent pour alimenter leur propre croissance incontrôlable. » Les tests dans son laboratoire ont montré que le ciblage de ces gènes de développement avec une thérapie anticancéreuse a conduit à l'effondrement des tumeurs. « Il vous suffit d'épuiser quelques-uns de ces gènes maîtres », a déclaré Tran. « Une fois qu'ils sont partis, le cancer n'a aucune chance. »
Nouveau véhicule de livraison
En plus d'identifier de nouvelles cibles, les chercheurs ont découvert un véhicule prometteur pour dispenser une thérapie au cancer à l'aide d'un virus commun appelé AAV (virus adéno-associé). Bien que les virus servent d'outils vitaux dans de nombreuses thérapies géniques, en ce qui concerne le glioblastome, elles manquent généralement de précision, infectant non seulement les cellules malades mais entourant également des cellules cérébrales saines.
« Trop souvent, ces virus ont un effet de bombardement de tapis », a déclaré Tran. « Ce n'est pas idéal pour les cancers du cerveau. »
L'équipe de l'USC a créé une bibliothèque d'environ 10 milliards de variantes différentes de ces virus AAV et les a examinées de manière exhaustive, à la recherche de virus capables d'infecter les cellules de glioblastome sans infecter le tissu cérébral normal. Un candidat, un virus connu sous le nom de T6, correspond à la facture: chez la souris portant des tumeurs de glioblastome humain, ce virus puissant a démontré une préférence élevée pour infecter les cellules cancéreuses et peu d'autre. Lorsqu'il est utilisé pour livrer un médicament de ciblage déjà identifié par l'équipe de Tran, le virus a montré des taux de guérison approchant de 70 à 90% dans ces modèles de souris. « C'est presque inconnu », a déclaré Tran. Le financement de Cirm permettra à l'équipe de préparer ce nouvel véhicule de livraison et cette objectif de médicament pour les essais cliniques.
Cartographie tumorale améliorée
Les patients atteints de tumeurs cérébrales agressives subissent généralement une procédure appelée accouchement amélioré par la conduction (CED), où un chirurgien implants un cathéter dans la tumeur pour délivrer la thérapie génique et le traitement cellulaire. Ce processus clinique est mûr pour l'amélioration.
« Historiquement, CED a été fait un peu aveuglément », a déclaré Tran. « Après l'imagerie initiale pour identifier les coordonnées de la tumeur, le chirurgien insère le cathéter au milieu de la tumeur et espère qu'il sera effectivement délivré à toute la tumeur. Mais les tumeurs sont plus compliquées que cela. »
Si le cathéter frappe une « poche aveugle » dans la tumeur, le médicament reste coincé là-bas et ne peut pas couler vers l'extérieur. Pour résoudre le problème, les enquêteurs et les collaborateurs de l'USC ont commencé à concevoir une nouvelle méthode de calcul pour cartographier les modèles d'écoulement des tumeurs, qui fonctionnent comme Riverbeds. Cette cartographie fournira aux chirurgiens des conseils améliorés pour le placement optimal du cathéter et la diffusion maximale du médicament. La subvention Cirm apportera des améliorations supplémentaires à la technologie, qui, dans l'espoir, fera son chemin dans les milieux cliniques. « L'objectif est de fournir en toute sécurité la concentration la plus élevée de thérapie efficace au patient », a-t-il déclaré.
L'équipe de subvention, qui comprend les neuropathologistes de l'USC, les biologistes informatiques et les neurochirurgiens, collaborera avec l'installation de CGMP USC / CHLA. Conçu pour fabriquer des thérapies cellulaires et géniques selon les normes actuelles de la bonne pratique de fabrication de la Food and Drug Administration (CGMP), l'installation garantira que tous les produits et protocoles de traitement répondent aux normes de sécurité et d'efficacité humaines. Les chercheurs prévoient également des tests plus précliniques pour reconfirmer les résultats obtenus dans les modèles de laboratoire.
Pour Tran, c'est un moment profondément plein d'espoir. « C'est le meilleur moment pour être dans ce domaine en tant que chercheur et en tant que clinicien », a-t-il déclaré. «Quand j'ai commencé il y a dix-sept ans, j'ai passé la plupart de mon temps à dire aux patients de mettre leurs affaires en ordre. Aujourd'hui, nous parlons de la survie prolongeante. Au cours des cinq à dix prochaines années, nous allons voir des changements majeurs dans Ce qu'un diagnostic de glioblastome signifie pour les patients. »
