La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours, dont l’agent causal est le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a massivement affecté l’économie mondiale et le système de santé. Bien que les scientifiques aient rapidement développé des vaccins efficaces contre le COVID-19, leur efficacité s’est réduite en raison de l’émergence de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 qui peuvent échapper aux réponses immunitaires générées par la vaccination ou une infection naturelle. Ainsi, il existe un besoin pour de nouveaux vaccins à haute efficacité, stables, rentables et sûrs pour une utilisation mondiale.
Sommaire
Arrière-plan
Des études antérieures ont rapporté que le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN appartenant à la famille des Coronaviridae du genre Betacoronavirus. La protéine de pointe de surface de ce virus se lie au récepteur des hôtes, à savoir l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), et établit ainsi l’infection.
La protéine de pointe SARS-CoV-2 est un homotrimère qui contient deux domaines, à savoir le domaine S1 N-terminal et le domaine S2 C-terminal. Le domaine S1 se lie à l’ACE2 de l’hôte via son domaine de liaison au récepteur (RBD), tandis que le domaine S2 assure la médiation de la fusion des membranes cellulaires entre le virus et la cellule hôte. Les scientifiques ont ciblé RBD pour développer des vaccins et des traitements contre le COVID-19 (anticorps monoclonaux). Cependant, plusieurs études ont indiqué que RBD est enclin à la mutation, qui mène à l’évolution rapide du virus.
Bien que les vaccins COVID-19 disponibles aient réduit le taux de mortalité et les infections graves, qui nécessitent une hospitalisation, l’accumulation de mutations dans le RBD a réduit l’efficacité des vaccins et des traitements disponibles. Plusieurs variantes du SARS-CoV-2 sont apparues et sont classées en variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI). Les COV sont hautement transmissibles et virulents et peuvent échapper aux réponses immunitaires induites par la vaccination contre le COVID-19 et l’infection naturelle.
Comme les vaccins ciblent les régions structurelles conservées de la protéine de pointe, ils peuvent combattre les capacités adaptatives du SARS-CoV-2. Les vaccins COVID-19 disponibles sont basés sur diverses plateformes qui incluent l’ARNm et les vecteurs adénoviraux. Les scientifiques ont déclaré que l’échafaudage et la greffe d’épitopes sont des approches de haute précision pour la conception d’immunogènes utilisés pour le développement de vaccins et de thérapies
Une nouvelle étude
Les chercheurs pensent que la création d’un immunogène basé sur l’épitope conservé produirait une immunité étendue. Un immunogène efficace du SRAS-CoV-2 qui cible les régions conservées du virus du SRAS-CoV-2 réduirait efficacement l’émergence de variants résistants à la neutralisation ou ceux qui peuvent échapper aux réponses immunitaires. Ces types d’immunogènes seraient également efficaces contre d’autres coronavirus.
Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* Le serveur de préimpression s’est concentré sur la conception d’immunogènes associés à la région conservée de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des méthodes d’échafaudage et de greffe d’épitopes guidées par la structure. Dans une étude précédente menée par la même équipe de recherche, un protocole de calcul pour concevoir des échafaudages d’épitopes a été décrit, qui a également été utilisé dans cette étude.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont conçu un immunogène SARS-CoV-2 en utilisant trois régions épitopiques uniques et conservées du domaine S2 pour développer des imitateurs structurels des épitopes. Ces petits imitateurs de protéines ou échafaudages d’épitopes ont été utilisés comme immunogènes pour une réponse immunitaire spécifique.
Principales conclusions
La méthode actuelle de conception d’antigènes guidée par la structure offre rapidité et précision pour le développement de vaccins. La combinaison de la greffe d’épitopes et de la méthode d’échafaudage a permis de créer des vaccins qui seraient très efficaces contre les virus et leurs variantes. Dans cette étude, les scientifiques ont rapporté la conception d’immunogènes potentiels en ciblant les régions conservées de la protéine de pointe SARS-CoV-2.
Les scientifiques ont conçu des immunogènes avec des détails au niveau atomique, qui imitent la conformation des épitopes conservés non RBD de la protéine de pointe. Une étude précédente s’était concentrée sur la création d’un immunogène en utilisant la méthode de greffage, qui a ciblé la région modérément conservée de RBD. L’immunogène développé pourrait efficacement induire des anticorps spécifiques à la structure contre le SRAS-CoV-2.
Dans cette étude, les chercheurs ont rapporté que les données de caractérisation biophysique et structurelle des échafaudages d’épitopes concordaient avec les données de conception informatique. Une expérience d’immunisation utilisant un modèle de souris a révélé que l’immunogène d’épitopes greffés nouvellement conçu induisait une réponse immunitaire ciblée.
Fait important, les scientifiques ont rapporté que les échafaudages d’épitopes ED2 et ED5 présentaient une réponse immunitaire spécifique et élevée par greffe par rapport à d’autres conceptions immunogènes. Parmi ces deux, ED2 greffé avec deux épitopes différents a induit une réponse immunitaire plus élevée. Cette découverte implique que l’inclusion de plusieurs épitopes dans une conception immunogène unique ou l’incorporation d’un mélange épitope-échafaudage pourrait induire une réponse immunitaire améliorée.
Les chercheurs ont observé que les échafaudages d’épitopes présentaient une capacité de neutralisation limitée dans les sérums. Cependant, lorsque ED2 a été testé contre des échantillons de sérum de patients humains atteints de COVID-19, une liaison positive a été observée. Les scientifiques ont effectué diverses analyses, telles que la cristallographie aux rayons X, la diffusion et la modélisation des rayons X aux petits angles (SAX), la spectroscopie de dichroïsme circulaire (CD) et le dosage immuno-enzymatique (ELISA) dans cette étude. Ces analyses ont révélé que l’immunogène synthétisé était stabilisé et possédait une conformation imitant l’épitope natif des échafaudages d’épitopes.
Malgré la stabilisation conformationnelle, la raison de l’activité neutralisante limitée de l’immunogène n’est pas claire; cependant, la liaison aux sérums de patients humains indique que l’activité de neutralisation est spécifique à l’espèce.
Conclusion
L’une des limites de l’étude est que seuls des épitopes linéaires ont été inclus dans la conception des immunogènes du SRAS-CoV-2. À l’avenir, les épitopes conformationnels pourraient être optimisés tout en concevant des immunogènes pour susciter des réponses immunitaires améliorées. Les résultats de l’étude actuelle confirment l’utilité des échafaudages d’épitopes dans le développement de vaccins.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
