Certains produits de l'acide arachidonique ont déjà été bien étudiés : les prostanoïdes formés par les cyclooxygénases sont des médiateurs centraux de l'inflammation, de la fièvre et de la douleur. Leur synthèse est inhibée par des médicaments tels que l'acide acétylsalicylique (aspirine). De même, les effets et les mécanismes des leucotriènes, formés par les lipoxygénases de l’acide arachidonique et servant de cibles aux médicaments contre l’asthme, sont bien connus.
Cependant, un troisième groupe de lipides est moins bien compris : les acides époxyeicosatriénoïques (EET), qui sont produits à partir de l'acide arachidonique par les époxygénases du cytochrome P450. On sait depuis près de 40 ans que les EET peuvent déclencher toute une série d’effets biologiques bénéfiques : ils abaissent la tension artérielle, ont des propriétés anti-inflammatoires et sont neuroprotecteurs. Pourtant, même après des décennies de recherche intensive, les voies moléculaires par lesquelles ces effets sont médiés restent floues. En conséquence, aucune cible pharmacologique n’est actuellement connue qui pourrait être utilisée pour imiter le potentiel thérapeutique des EET.
Un nouveau projet de recherche financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) dans le cadre de son programme Koselleck – dirigé par les professeurs Eugen Proschak et Stefan Offermanns – vise à faire la lumière sur cette question grâce à de nouvelles approches expérimentales. Les preuves suggèrent que des récepteurs membranaires cellulaires pourraient être impliqués, qui pourraient être activés soit directement par les EET, soit après leur incorporation dans les lipides membranaires. Le projet, intitulé « Identification de cibles membranaires pour les espèces lipidiques contenant des EET estérifiés (ELS) », recherchera systématiquement les protéines transmembranaires qui se lient aux EET et médient leurs effets. En outre, les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle les EET n'agissent pas comme des lipides libres mais sous une forme plus complexe, c'est-à-dire après avoir été intégrés dans des lipides membranaires plus complexes.
Nous savons que ces effets existent, mais nous ne comprenons toujours pas comment ils se produisent. Pourtant, pour développer une classe entièrement nouvelle de médicaments, nous avons besoin de toute urgence de ces connaissances de base. »
Prof. Eugen Proschak
Une attention particulière sera portée aux cellules endothéliales – structures du système vasculaire – et donc aux maladies du système cardiovasculaire.
Le projet rassemble deux groupes de recherche aux expertises complémentaires : le groupe du Pr Proschak de l'Institut de Chimie Pharmaceutique, spécialisé dans la chimie médicinale et la synthèse d'outils pharmacologiques, et le groupe du Pr Offermanns de l'Institut de Médecine Moléculaire, qui utilise des méthodes pharmacologiques classiques et moléculaires in vitro et in vivo. Le professeur Offermanns est également directeur de l'Institut Max Planck de recherche sur le cœur et les poumons à Bad Nauheim.
Répartie en quatre sous-projets, la recherche combine des approches chimiques, pharmacologiques et protéomiques, cette dernière englobant l'intégralité des protéines présentes dans une cellule. Avec ce concept innovant, les chercheurs espèrent découvrir les mécanismes moléculaires par lesquels les EET exercent leurs effets biologiques. Un montant total de 1,25 million d'euros est disponible pour ces travaux jusqu'en 2030.
Créé en 2008, le programme Koselleck porte le nom de Reinhart Koselleck (1923-2006), l'un des plus importants historiens allemands du XXe siècle et co-fondateur de l'histoire sociale moderne. Les projets Koselleck sont attribués à des « chercheurs se distinguant par des réalisations scientifiques exceptionnelles ». Le financement est réservé aux approches de recherche particulièrement innovantes et à haut risque.
Le projet d'Eugen Proschak et Stefan Offermanns illustre ces critères de manière exceptionnelle : jusqu'à présent, toutes les tentatives visant à élucider le mécanisme d'action des EET ont échoué. Si cette entreprise réussit, les résultats obtenus pourraient être révolutionnaires, notamment en ce qui concerne le développement potentiel de classes entièrement nouvelles de médicaments imitant spécifiquement les effets bénéfiques des EET.
