Phénotypes neurologiques induits par la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans les neurones

Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont exploré l’association entre la protéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et les activités d’éclatement dans les neurones.

*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Arrière-plan

Les principaux composants de la structure du SRAS-CoV-2 sont les protéines d’enveloppe (E), de pointe (S), de membrane (M) et de nucléocapside (N). Cette recherche porte sur les impacts de la protéine S. La protéine S facilite la fixation du virus et son entrée dans la cellule hôte. La sous-unité S1 interagit avec le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) présent dans les cellules intestinales et pulmonaires.

Dans le cerveau, l’ACE2 est principalement exprimé dans le tronc cérébral et les régions dont la fonction principale est de réguler la pression artérielle et la fonction cardiovasculaire. Bien que des signes neurologiques aient été documentés chez certains patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), mais pas tous, le mécanisme précis par lequel les virus affectent les cellules neuronales est encore inconnu et fait donc l’objet d’une enquête.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont quantifié les phénotypes neurologiques induits dans les neurones par la protéine SARS-CoV-2 S.

Dans cette étude, les sous-unités S1 et S2 de la protéine de pointe ont été évaluées séparément pour déterminer si elles ont suscité des phénotypes neurologiques tels qu’estimés par les réseaux de micro-électrodes (MEA). Au jour zéro, les neurones obtenus à partir de souris P1 nouveau-nées ont été traités avec la protéine S SARS-CoV-2 recombinante et les sous-unités S1 et S2 S2. L’équipe a évalué les données à l’aide d’un algorithme conçu en interne. Des caractéristiques telles que le nombre de rafales par électrode, leur durée, leur fréquence et le nombre de pointes par rafale en fonction des conditions de traitement ont également été quantifiées.

L’équipe a également déterminé si la sous-unité S1 influence les neurones matures lors de l’exposition cellulaire. Les neurones ont été traités avec des concentrations S1 similaires au jour 12. Cela a été suivi d’une exposition à la même concentration S1 pendant sept jours consécutifs. L’équipe a ensuite réalisé une expérience de sauvetage pour déterminer si ce phénotype neuronal est réversible. Avant d’administrer S1 aux neurones au jour zéro, un anticorps anti-S1 monoclonal humain a été prélevé et neutralisé à l’aide de l’anticorps. Pour tester l’hypothèse selon laquelle le domaine de liaison au récepteur S1 (RBD) pourrait être à l’origine de la réduction des rafales, l’équipe a collecté et évalué le RBD recombinant purifié.

Résultats

L’étude a identifié le nombre d’impulsions par électrode comme la caractéristique la plus importante qui différencie les puits traités aux protéines de pointe des puits témoins. La sous-unité S1 a considérablement réduit le nombre de salves par électrode, tandis que la sous-unité S2 n’a pas présenté le même degré de réduction. L’étude a suggéré que S1 est responsable de la diminution des activités d’éclatement des populations neuronales lorsque les cellules sont exposées au début du développement. Cependant, il n’y avait pas de différence perceptible dans l’activité de rafale entre les puits traités par S1 et les puits témoins. Par conséquent, les données ont indiqué que la sous-unité S1 n’affectait les neurones que lorsque les cellules étaient exposées au cours des premiers stades de développement.

S1 neutralisé par des anticorps n’a pas entraîné de diminution significative de l’activité de rafale par rapport au témoin, alors que le traitement S1 conventionnel au jour zéro a réduit l’activité de rafale. Les données ainsi que les valeurs p suggèrent que l’anticorps anti-S1 a inversé l’impact de S1 sur les activités d’éclatement. Dans l’ensemble, l’expérience de sauvetage a fourni des preuves convaincantes que S1 était capable de supprimer les activités de rafale lorsqu’il était exposé à des cellules au début de leur développement. Comparable aux données S1, l’équipe a identifié une réduction significative des activités de pointe. Le résultat suggère fortement que le RBD lui-même est suffisant pour supprimer les activités de pointe.

Conclusion

Les découvertes d’étude ont expliqué une relation causale entre la protéine SARS-CoV-2 S1 et les tendances éclatées in vitro dans les populations neuronales, qui peuvent être renversées par la demande de règlement d’anticorps. L’étude a également noté que le RBD pourrait être responsable de la suppression des signaux neuronaux. Cette étude a également indiqué que la neutralisation de S1 restaure les activités de décharge neuronale à des niveaux de contrôle. De plus, l’expérience de sauvetage d’anticorps a confirmé le rôle de S1 dans la suppression des activités de rafale et a mis en évidence la fonction protectrice des anticorps anti-S1 ainsi que l’importance de RBD dans la modulation des phénotypes neuronaux.

Les chercheurs pensent que les résultats de l’étude fournissent de nouvelles informations sur l’activité des protéines SARS-CoV-2 S au-delà de leurs fonctions bien établies dans la fixation et l’entrée virales. Cette découverte pourrait faire la lumière sur des aspects cruciaux de l’infection par le SRAS-CoV-2, les méthodes de soins aux patients et le développement futur de vaccins et d’antiviraux.

*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.