Pourquoi y a-t-il plus de femmes sujettes à la maladie d’Alzheimer ? De nouveaux indices surgissent

Faire taire le chromosome X

Toutes les femmes humaines ont une paire de chromosomes X. Au début du développement de l’embryon, l’un des chromosomes X sera inactivé et toutes les cellules du corps humain féminin n’ont qu’un seul chromosome X actif sur le plan de la transcription.

Cela aide à prévenir la surexpression des gènes présents sur les deux chromosomes X. Il y a quelques gènes qui échappent à cette inactivation du chromosome X, et la raison et l’impact de cela ne sont pas entièrement compris, comme l’a souligné une étude récente.

Maintenant, une étude récente menée par des chercheurs de la Case Western Reserve University, Cleveland, a proposé que l’un des gènes qui échappent à l’inactivation du chromosome X pourrait contribuer à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer chez les femmes. Il apparaît dans Cellule.

Étudier l’accumulation de protéines tau

Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont des enchevêtrements d’une protéine connue sous le nom de tau dans et autour des cellules nerveuses de leur cerveau, ce qui perturbe la signalisation cellulaire.

Le mauvais repliement qui conduit à l’agrégation de ces protéines n’est pas seulement présent dans la maladie d’Alzheimer mais aussi dans certaines autres maladies neurodégénératives. Tau se forme dans les neurones sains mais est éliminé par l’action d’enzymes appelées kinases, ce qui l’empêche de s’accumuler normalement.

Les chercheurs pensent que les mécanismes qui perturbent ce processus pourraient conduire au développement d’accumulations de tau et de plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Des recherches antérieures ont montré que les femmes ont des dépôts de tau plus importants dans leur cerveau avant de développer les symptômes de la maladie d’Alzheimer, et certains experts pensent que cela pourrait être un événement fondateur de la maladie.

Les chercheurs ont proposé que le peptidase 11 spécifique à l’ubiquitine (USP11), dont le gène est exprimé sur le chromosome X et échappe à l’inactivation du chromosome X, supprime une molécule de la protéine tau qui la rend plus susceptible de s’emmêler. Cela conduit à une accumulation de tau.

Pour tester cette hypothèse, ils ont d’abord utilisé des cellules HeLa – ainsi nommées d’après Henrietta manque, la femme à l’origine de l’ensemble initial de cellules – dont elles avaient éliminé les protéines USP11 et USP13. Ce faisant, ils ont observé qu’il y avait des niveaux inférieurs de protéines tau en eux.

D’autres expériences ont consisté à examiner le tissu cérébral de patients décédés atteints de la maladie d’Alzheimer, ainsi que le tissu cérébral de patients qui n’avaient pas eu de démence pour déterminer si la production d’USP11 est dérégulée chez les humains atteints de la maladie d’Alzheimer.

Ils ont découvert que les quantités de la protéine USP11 étaient 9,5 fois plus élevées dans le tissu cérébral des patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les personnes non atteintes de démence.

Enfin, les chercheurs ont créé des souris avec le gène qui code pour USP11 éliminé de leur génome et ont découvert que ces souris femelles avaient une quantité inférieure de tau dans le cerveau.

Qu’est-ce que ça veut dire?

Ces observations étaient « d’un grand intérêt pour le domaine », a déclaré le professeur Julie Williams, directrice de l’Institut de recherche sur la démence de l’Université de Cardiff au Royaume-Uni, dont les travaux portent sur la découverte de loci de gènes et de variantes qui rendent une personne plus susceptible de développer la maladie d’Alzheimer. maladie.

Elle a dit Nouvelles médicales aujourd’hui dans une interview:

«Je n’irais pas jusqu’à dire que cela cause la différence entre les sexes, mais cela peut y contribuer, mais il reste encore un peu de travail à faire pour vraiment tenir cela debout. Mais c’est une découverte très intéressante et nouvelle.

Elle a également souligné que de nombreuses études d’association à l’échelle du génome réalisées pour déterminer quelles variantes génétiques pourraient augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer n’avaient pas examiné le gène USP11, et « c’est un travail qui doit être fait ».

Les chercheurs ont proposé que le risque accru de maladie d’Alzheimer ne provienne pas seulement de la dérégulation de la clairance de la protéine tau en raison de niveaux plus élevés de protéine USP11 chez les femmes, mais aussi du fait que la protéine USP11 régule l’activité des récepteurs aux œstrogènes induits par les œstrogènes.

Plus de recherche chez l’homme nécessaire

Le manque de réplication des résultats chez l’homme était une limitation de l’article que les auteurs ont noté.

Le professeur Bart De Strooper, directeur de l’Institut britannique de recherche sur la démence à l’University College de Londres, a déclaré MNT ce « [i]Il convient de noter que la preuve [is] largement rassemblés dans un cadre préclinique, dans des modèles de la maladie tels que des cultures cellulaires et des modèles de souris, mais que les expériences sont solides et appuient en effet les conclusions générales de l’article.

« Je suis d’accord avec les conclusions de l’article », a-t-il commenté, « et je dirais que ce travail mérite un suivi supplémentaire par les développeurs de médicaments pour voir si la peptidase spécifique de l’ubiquitine liée à l’X peut être ciblée dans le contexte de la maladie d’Alzheimer et maladie frontotemporale.