La pandémie en cours de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a conduit à plus de 119 millions de cas confirmés et à plus de 2,6 millions de décès à ce jour. Alors même que les vaccins sont en cours de déploiement dans de nombreux pays, les problèmes d’approvisionnement et les obstacles liés à la chaîne du froid ralentiront probablement le rythme de la vaccination universelle, favorisant l’émergence de nouvelles souches résistantes aux vaccins.
La capacité de détecter une maladie potentiellement mortelle à un stade précoce de l’évolution de la maladie permettrait une priorisation rapide de ces personnes à haut risque pour un traitement. Une nouvelle pré-impression sur le medRxiv * serveur présente une gamme de biomarqueurs qui peuvent aider à atteindre cet objectif louable.
Sommaire
Tempête de cytokines et autres réponses immunologiques
Les chercheurs ont exploité la connaissance qu’une grande partie du processus de la maladie dans le COVID-19 sévère est due à une réponse immunitaire dérégulée, également connue sous le nom de tempête de cytokines. Des travaux récents suggèrent que la réponse anormale et dommageable de l’hôte est encore plus impliquée.
Au niveau de la génétique individuelle, la réponse immunitaire innée de l’hôte varie d’un individu à l’autre. Les allèles de ces gènes pourraient donc jouer un rôle crucial dans l’évolution de la maladie, car les facteurs génétiques, d’autres facteurs hôtes et environnementaux interagissent pour produire l’issue de la maladie.
GWAS un bon choix
Étant donné que les habitudes antérieures telles que l’exposition virale, la dose d’inoculum viral, le tabagisme, l’obésité ou le surpoids, peuvent entraîner des niveaux variables d’inflammation dans le corps, les chercheurs ont préféré ne pas étudier l’expression de ces gènes chez les patients COVID-19 eux-mêmes, mais en sujets sains.
Ceux-ci ont été signalés dans de nombreuses études d’association pangénomique (GWAS) dans la communauté. L’étude actuelle a utilisé les données GWAS de l’Initiative de génétique de l’hôte COVID-19 sur les sous-types de COVID-19. Ils ont examiné la relation entre les protéines sanguines connues pour moduler les réponses immunologiques et l’infection sévère au COVID-19 en utilisant la protéomique mendélienne.
L’avantage de cette approche est que l’hérédité de ces allèles est aléatoire, ce qui permet de ne pas tenir compte des facteurs environnementaux dans l’issue de la maladie.
Marqueurs à haut risque
Les chercheurs ont examiné environ 3800 associations entre les protéines sanguines immunomodulatrices et le COVID-19 sévère. Ils ont découvert que cinq marqueurs de protéines sanguines étaient liés à un risque beaucoup plus élevé de COVID-19 sévère, y compris TNN13, PRTN3 et HLA-DQA2, tandis que deux étaient associés à des cotes plus faibles – MHCIA et NCR3.
Les cinq marqueurs à haut risque étaient TNNI3 (troponine I3, type cardiaque), PRTN3 (protéinase 3), HLA-DQA2 (complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), classe II, DQ alpha 2), C4a-C4b (les composants du complément C4a et C4b hétérodimère) et LRPAP1 (lipoprotéine de basse densité [LDL] protéine associée aux protéines associées aux récepteurs 1).
L’ampleur de l’augmentation de la probabilité de maladie grave dans COVID-19 variait de 6,7 fois plus élevée pour TNNI3 à 1,7 fois plus élevée pour LRPAP1. En d’autres termes, les chances de COVID-19 sévère étaient presque 600% plus élevées si le niveau de TNN13 était augmenté d’un écart-type. Pour PRTN3, il a été augmenté de 150%.
Fait intéressant, aucune de celles-ci ne sont les protéines immunologiques ou inflammatoires conventionnelles, telles que la protéine C-réactive (CRP) ou l’interleukine-6 (IL-6), ce qui indique que si encore plus de protéines sont explorées, davantage de marqueurs protéiques en amont pourraient être identifiés.
Troponine I
L’augmentation de 600% de la probabilité de COVID-19 sévère avec une augmentation d’un écart-type de TNNI3 a conduit à un examen plus approfondi de ce biomarqueur. Cette protéine peut affecter la contraction du muscle cardiaque. Cela peut avoir un impact négatif sur de multiples fonctions biologiques des systèmes nerveux, respiratoire et digestif.
TNNI3 est un marqueur cardiaque très spécifique, codant pour la troponine I. Il régule le glissement des sarcomères épais et minces dans le muscle cardiaque lors de la contraction.
Des niveaux plus élevés de TNNI3 sont corrélés à de pires résultats dans de nombreuses conditions. Dans une étude de Wuhan, en Chine, environ 40% des décès dans une cohorte COVID-19 étaient dus à des lésions du muscle cardiaque et à une insuffisance cardiaque. De plus, les patients atteints de COVID-19 qui ont une lésion cardiaque aiguë ont un taux de mortalité plus élevé.
Jusqu’à 28% des patients atteints de COVID-19 avec un TNNI3 élevé auront besoin de soins intensifs, auront un risque plus élevé de décès à l’hôpital et auront des lésions myocardiques résiduelles. De nombreuses complications cardiovasculaires ont été rapportées avec la mortalité par COVID-19, et la troponine peut donc prédire les chances de mortalité dans le COVID-19 indépendamment de l’inflammation.
Le TNNI3 est également lié à l’augmentation de l’expression du récepteur du virus, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive et se lie à ce récepteur.
Autres marqueurs
Avec HLA-DQA2, C4a-C4b et LRPAP1, les probabilités de maladie grave ont augmenté de 130%, 76% et 73%, respectivement. Le C4a-C4b est associé à la schizophrénie, qui à son tour multiplie par sept le risque d’infection par le SRAS-CoV-2 et le risque de décès par COVID-19 de presque trois fois.
Cependant, les marqueurs génétiques de la schizophrénie n’ont montré aucun lien significatif avec le COVID-19 sévère.
PRTN3 est une sérine protéase trouvée dans les neutrophiles et est multipliée par près de 30 dans les échantillons nasaux de patients atteints de COVID-19. La dégranulation des neutrophiles est hyperactivée avec cette infection. Étant donné que cette molécule est également surexprimée dans une réponse immunitaire dérégulée, dans la septicémie et les lésions rénales aiguës, il vaut la peine d’explorer l’utilité de cibler cette enzyme pour moduler les phénomènes immunitaires du COVID-19.
Marqueurs à faible risque
Les marqueurs à faible risque, avec la probabilité de COVID-19 sévère réduite de 40% et 50%, respectivement, étaient MHCIA (séquence A liée au polypeptide de classe I du CMH) et NCR3 (récepteur de déclenchement de cytotoxicité naturelle 3).
Les protéines HLA sont essentielles pour coordonner les réponses immunitaires aux stimuli antigéniques et ainsi engager l’immunité cellulaire et humorale. Ces molécules aident le corps à distinguer les auto-protéines des non-auto-protéines de manière à monter une réponse immunitaire uniquement lorsque cela est approprié.
MHCIA est exprimé sur les cellules épithéliales et dendritiques qui présentent des antigènes à d’autres cellules immunitaires innées. Son expression augmente dans des situations de stress cellulaire, comme une infection virale.
MHCIA se lie et active les cellules tueuses naturelles du sous-type NKG2D et d’autres cellules T impliquées dans la réponse antivirale. Étant donné que les fréquences des cellules NKG2D sont plus faibles dans les COVID-19 sévères, l’étude suggère que « une propension génétique à une MHC1A sanguine plus élevée peut protéger contre le COVID-19 sévère, potentiellement par l’activation des cellules cytolytiques.«
NCR3 est également impliqué dans l’activation de NK en réponse à l’antigène viral présenté par les cellules dendritiques, et est régulé à la hausse en réponse à l’interféron-gamma. Il est également impliqué dans les réponses antivirales, et une prédisposition génétique à des niveaux plus élevés de NCR3 peut protéger contre un COVID-19 sévère.
Quelles sont les implications?
Nos résultats soulignent l’utilité d’appliquer des analyses de randomisation mendélienne à grande échelle pour identifier les marqueurs sanguins qui peuvent être à l’origine d’un COVID-19 sévère.. »
L’étude montre le risque accru associé à plusieurs protéines sanguines en amont et à deux marqueurs protecteurs.
Les marqueurs à haut risque font partie du complexe majeur d’histocompatibilité, ou sont impliqués dans la contraction des myocytes cardiaques, ou dans le système immunitaire inné. Leur identification peut aider à prédire ceux qui risquent le pire résultat.
Les résultats ouvrent également des voies pour des interventions thérapeutiques pour éventuellement prévenir la progression de la maladie.
Le lévosimendan est un inotrope positif, qui se lie à un complexe myocardique de troponine C cardiaque et de troponine I. Cette liaison entraîne un afflux de potassium dépendant de l’ATP ainsi qu’une sensibilité accrue aux effets des ions calcium.
Ce médicament est actuellement approuvé pour une utilisation dans l’insuffisance cardiaque et rénale et pour le SRAS. Les chercheurs suggèrent qu’il pourrait également avoir un potentiel dans le traitement du COVID-19 sévère et recommandent une étude plus approfondie de cette application.
Des interventions similaires peuvent être évaluées pour chacun des marqueurs à haut risque, aidant à mieux gérer ces patients.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
